병이 아니라 반응입니다. 대부분이 아무렇지 않게 견디는 약이 소수에게서 피부를 벗겨 냅니다. 전장유전체 스캔은 위험을 오직 한 곳 — HLA — 에서 찾았고, 알로퓨리놀을 복용한 사람들에서 승산비는 7.77이었습니다.
스티븐스–존슨 증후군과 독성 표피괴사융해증은 같은 반응의 두 단계입니다. 수백만 명이 아무 일 없이 복용하는 약이, 아주 적은 수의 사람에게서 피부와 점막에 대한 면역 공격을 일으킵니다. 표피가 떨어져 나갑니다. 화상처럼, 중환자실에서 치료하며, 사람이 죽습니다.
이 반응을 가장 자주 일으키는 약들은 평범합니다. 통풍에 쓰는 알로퓨리놀, 일부 항경련제, 설폰아마이드 계열 항생제, 네비라핀입니다.
유럽인 환자 424명과 대조군 1,881명을 본 연구가 유전체 전체를 훑었습니다. 여섯 개 위치가 유의성에 도달했고, 승산비는 1.53에서 1.74 사이였습니다.
여섯 개 모두 HLA 영역에 있었습니다. 유전체의 나머지 어디에서도 유전체 전장 유의성에 도달한 것은 없었습니다.
HCP5에 있는 rs9469003이 그 영역에 있습니다. 위험 대립유전자들을 함께 묶은 반수체형은 어떤 단일 위치보다 이 반응과 더 강하게 연관되었고, 그 반수체형은 HLA-B*58:01과 연관 불평형에 있습니다.
알로퓨리놀에 노출된 적이 있는 환자들에서, 같은 반수체형의 승산비는 7.77이었습니다(95% CI 4.66–12.98).
같은 반수체형입니다. 더 나은 표지를 찾아서가 아니라 올바른 약을 물어서, 효과가 네다섯 배로 뛰었습니다.
이 주제의 모양이 그것입니다. "약에 나쁘게 반응하는 유전자" 같은 것은 없습니다. 특정한 약을 면역계에 특정한 방식으로 제시해 싸움을 시작하게 만드는 HLA 유형이 있을 뿐이고, 그 약이 없으면 아무 일도 하지 않습니다.
두 개의 지침이 있고, 둘 다 반응이 일어난 뒤의 해석이 아니라 첫 복용 전의 검사에 대한 것입니다.
대립유전자 빈도는 집단마다 대단히 다르고, 그래서 이 권고들은 모두에게 일률적으로 적용되는 대신 집단을 지목합니다. 이는 지침에 덧붙인 단서가 아니라 지침 그 자체입니다.
원시 데이터 파일로 확인할 검사가 아닙니다. HLA 유형은 소비자용 칩에서 읽는 것이 아니라 임상 검사실에서 타이핑하며, 한 집단에서 대립유전자를 잘 표지하는 SNP가 다른 집단에서는 잘 표지하지 못할 수 있습니다.
그리고 지금 약에 반응이 나타나고 있다면 — 발열을 동반한 발진, 물집, 눈이나 입의 통증 — 이 페이지는 있을 곳이 아닙니다. 그것은 응급 상황이고, 유전형이 아니라 지금 일어나고 있는 일로 치료합니다.
출처. Wolf 등(Orphanet J Rare Dis 2011)은 참조 대조군 패널에서 선정한 유럽인 SJS/TEN 환자 424명과 대조군 1,881명을 대상으로 유전체 전장 연관 연구를 수행했습니다. HLA 영역의 SNP 여섯 개가 유의한 연관을 보였고 승산비는 1.53에서 1.74 사이였습니다. 이들의 위험 대립유전자로 이루어진 반수체형은 어떤 단일 SNP보다 질환과 더 강하게 연관되었으며, 알로퓨리놀에 노출된 환자에서 훨씬 강했습니다(승산비 7.77, 95% CI 4.66–12.98). 이 반수체형은 아시아 집단에서 알로퓨리놀 유발 SJS/TEN과 연관된 것으로 이미 알려진 HLA-B*58:01과 연관 불평형에 있습니다. 이 표본에서 HLA 영역 밖의 어떤 좌위도 유전체 전장 유의성에 도달하지 않았습니다.
여기 실린 위치. MHC 안, HCP5의 rs9469003입니다. HCP5는 HLA-B에 가깝고 이 유전자의 변이는 다른 곳에서 HLA-B 대립유전자의 대리 표지로 쓰입니다. 대리 표지의 정확도는 집단에 따라 다르므로, 이 페이지는 이 SNP를 대립유전자 판정과 동등하게 다루지 않습니다.
처방 지침. CPIC는 알로퓨리놀 전 HLA-B 유전형을 고려할 것을 권고했고(2013년 지침, 2015년 갱신에서 변경 없음), 카르바마제핀·옥스카르바제핀에 대해서는 별도의 HLA 유전형 지침(2017년 갱신)을 두고 있습니다. HLA-B*15:02는 카르바마제핀·옥스카르바제핀 유발 SJS/TEN과 강하게 연관되고, HLA-A*31:01은 카르바마제핀에서 반구진성 발진, DRESS, SJS/TEN과 연관됩니다. 둘 다 임상 검사실에서 수행하는 처방 전 안전 검사입니다.
경과. SJS와 TEN은 표피 박리가 침범한 체표면적 비율로 구분합니다. 치료는 지지적이며, 원인 약물의 즉각 중단, 수액과 전해질 관리, 창상 관리, 안과 전문의 진료가 중심입니다. 사망률은 박리 면적과 나이에 따라 가파르게 올라갑니다. 반응이 시작된 뒤에는 어떤 유전형도 역할이 없습니다.
23andMe·AncestryDNA 내보내기 파일이나 원본 VCF가 약물유발 스티븐스–존슨 증후군과 독성 표피괴사융해증에 대해 무엇을 알려줄 수 있고 없는지는 아래의 잘 연구된 특정 위치들로 정해집니다. 진단이 아닙니다.
연구로 확인된 유전자–약물 연관성만 다룹니다. 처방이나 용량 안내, 의학적 조언이 아닙니다. 반드시 처방자의 지시를 따르십시오.
| 유전자 | 약물 | 연구가 보여주는 것 |
|---|---|---|
| HLA-B | Carbamazepine and oxcarbazepine | HLA-B*15:02는 카르바마제핀 또는 옥스카르바제핀으로 치료받는 사람에서 스티븐스–존슨 증후군과 독성 표피괴사융해증의 위험이 더 큰 것과 강하게 연관되어 있습니다. 별개의 대립유전자인 HLA-A*31:01은 카르바마제핀에서 반구진성 발진, DRESS, SJS/TEN의 위험이 더 큰 것과 연관됩니다. CPIC는 2017년 갱신에서 HLA 유전형에 근거한 두 약의 사용 권고를 냈습니다. 대립유전자 빈도는 집단마다 상당히 다르며, 이는 첫 복용 전에 처방하는 사람이 의뢰하는 검사이지 소비자용 원시 데이터 파일을 보고 행동할 일이 아닙니다. (HLA 유전형과 카르바마제핀·옥스카르바제핀 사용에 대한 CPIC 지침: 2017년 갱신 (Clin Pharmacol Ther 2018, PMID 29392710).) |
| CYP2C9 | Phenytoin | 페니토인은 치료 지수가 좁고 사람마다 혈중 농도 편차가 큰데, 그 일부는 CYP2C9이 이 약을 제거하고 CYP2C9 활성이 사람마다 다르기 때문입니다. 이와 별개로 HLA-B*15:02는 페니토인에서 스티븐스–존슨 증후군과 독성 표피괴사융해증의 위험이 커지는 것과 연관됩니다. 카르바마제핀에서 같은 위험을 지는 그 대립유전자입니다. CPIC은 2021년에 두 유전자를 함께 다루는 지침을 냈습니다. 하나는 약이 얼마나 있는지를 정하고, 다른 하나는 애초에 시작해도 안전한지를 정합니다. (CYP2C9와 HLA-B 유전형 및 페니토인 용량에 대한 CPIC 지침(Clin Pharmacol Ther 2021, PMID 32779747).) |
위험이 약 일반에 대한 것이 아니기 때문입니다. HLA 분자는 특정한 약을 면역계에 제시하고, 그 약이 없으면 제시할 것도 없습니다. 같은 반수체형이 전체 환자에서는 승산비 1.53–1.74였고 알로퓨리놀 노출자에서는 7.77이었습니다.
없습니다. 그리고 이 점은 단호하게 말할 값어치가 있습니다. HLA 대립유전자는 임상 검사실에서 타이핑합니다. 대리 표지로 쓰이는 SNP는 한 집단에서 잘 맞고 다른 집단에서는 잘 맞지 않을 수 있어서, 소비자용 파일은 양쪽으로 틀릴 수 있습니다 — 헛되이 안심시키기도 하고 헛되이 놀라게 하기도 합니다. 검사가 권고되는 경우 처방하는 사람이 의뢰합니다.
권고가 집단별인 이유는 대립유전자 빈도가 집단별이기 때문입니다. 이는 얼버무림이 아니라 실제 차이입니다. 한 집단에서 흔하고 다른 집단에서 드문 대립유전자는 모두를 검사했을 때의 기대 이득이 완전히 달라집니다. 처방하는 분이 현지 지침을 적용합니다.
유전형을 읽는 대신 지금 의사에게 연락하십시오. 새 약을 시작한 직후의 발열을 동반한 발진, 물집, 입이나 눈의 헐음은 응급으로 다루며, 첫 조치는 의료진의 감독 아래 약을 중단하는 것입니다. 이 페이지의 어떤 내용도 그것을 바꾸거나 미루지 않습니다.