콜레스테롤 (LDL, HDL, 총콜레스테롤)

콜레스테롤은 의학에서 가장 많이 재는 숫자이고, 한 번에 네 가지로 잽니다. LDL, HDL, 중성지방, 그리고 총콜레스테롤입니다. 이 페이지는 그중 첫째와 둘째와 넷째에 대한 것입니다. 중성지방은 따로 페이지가 있습니다.

자리는 100개인데, 하나하나는 조금씩

이 페이지 뒤에 있는 목록은 인간 유전학에서 가장 큰 축에 듭니다. 2010년 연구는 100,000명이 넘는 사람에게서 혈중 지질에 대한 자리 95개를 보고했습니다. 2013년 연구는 188,577명에서 그것을 157개로 늘렸고 그중 62개가 새것이었습니다. 2015년 연구는 62,166개 표본에서 9.6백만 개의 대체 추정 변이를 써서, 이전 칩이 볼 수 없던 저빈도 자리들을 더했습니다. 2017년 엑솜 중심 연구는 300,000명 넘는 사람 — 280,000명 넘게 재현 — 을 대상으로 콜레스테롤과 관련 지질에 대해 250개 자리에 걸쳐 독립적인 변이 444개를 더 찾았으며, 이번에는 전장유전체 칩 하나만으로는 볼 수 없는 더 깊은 곳의 드문 단백질코딩 변이까지 다다랐습니다.

Kilpelainen 외 2019년 연구는 다른 질문을 던졌습니다: 신체 활동이 혈중 지질에 대한 변이의 효과를 바꾸는가? 여러 조상 집단에 걸친 최대 120,979명을 대상으로, 131,012명 더에서 후속 검증을 거친 이 연구는 CLASP1, LHX1, SNTA1, CNTNAP2 근처의 자리 네 곳에서 신체 활동 수준이 변이의 혈중 지질 효과를 바꾼다는 것을 찾았습니다: 더 높은 활동량은 앞의 세 자리의 HDL 상승 효과를 강화하고, 네 번째 자리의 LDL 상승 효과를 약화시켰습니다. 솔직히 밝히자면: 이 네 개의 대표 유전자 중 어느 것도 이 페이지 자체의 변이에는 없습니다. 여기 실린 12개는 이 연구의 더 넓은 전장유전체 결과에서 나온 것으로, GWAS 카탈로그 기록이 이 논문과 형질에 연결한 것이지, 네 개의 특별히 지목된 상호작용 자리는 아닙니다.

각 자리는 콜레스테롤을 조금씩 옮깁니다. 어느 것도 진단이 아니며, 혈액 검사는 유전형이 추정만 할 수 있는 것을 하루 아침에 확정합니다 — 무엇을 먹는지, 체중이 얼마인지, 이미 스타틴을 먹고 있는지처럼 유전학이 볼 수 없는 것까지 전부 포함해서 말입니다.

LDL이 아주 높아도 단일 유전자 원인인 경우는 거의 없습니다

이것은 대부분의 사람이 들어 보지 못한 결과이고, 이 페이지 전체를 어떻게 읽어야 하는지를 바꿉니다.

가족성 고콜레스테롤혈증은 "우리 집안은 콜레스테롤이 높다"고 할 때 사람들이 뜻하는 유전 질환입니다. LDLR, APOB, PCSK9 중 하나가 한쪽 사본에서 망가져 평생 LDL이 높고 심장병이 일찍 옵니다. 실재하고, 심각하며, 치료할 수 있습니다.

그리고 LDL이 높은 사람들 중에서는 드뭅니다. 한 연구가 관상동맥질환이 없는 20,485명에게서 그 세 유전자를 모두 시퀀싱했습니다. 그중 1,386명 — 6.7% — 이 LDL 콜레스테롤 190 mg/dl 이상이었고, 이 수치가 중증이라고 불리는 기준선입니다. 그 1,386명 가운데 가족성 고콜레스테롤혈증 돌연변이를 가진 사람은 24명이었습니다.

1.7%입니다. 콜레스테롤이 심하게 높은 사람 100명에게서 그 유명한 세 유전자를 시퀀싱하면 2명이 채 안 되게 설명됩니다.

그러면 나머지 98명은 무엇으로 설명됩니까?

대부분은 이 페이지에 있는 자리들로 설명됩니다.

가족성 고콜레스테롤혈증이라는 임상 진단을 받은 사람 중 약 60%는 그 세 유전자 어디에도 돌연변이가 없습니다. 2015년 한 연구가 CELSR2, APOB, ABCG5/8, LDLR, APOE에 있는 흔한 변이 여섯 개만으로 가중 점수를 만들었더니, 돌연변이가 없는 그 환자들을 건강한 대조군과 갈라냈습니다. 결론은 이랬습니다. 돌연변이가 없는 환자의 88%에서 높은 콜레스테롤은 다유전자성일 가능성이 크다는 것입니다.

이 사이트는 그 여섯 유전자 중 다섯 개에 대한 변이를 갖고 있습니다. CELSR2 근처의 rs12740374, APOE 영역의 rs4420638, PCSK9 근처의 rs2479409가 모두 아래 목록에 있습니다.

그러니 흔한 변이는 진짜의 묽은 판본이 아닙니다. 수치가 높은 대부분의 사람에게는 그것이 바로 그것입니다.

그 흔한 변이 풀은 실제로 얼마나 큰가

2018년의 한 연구는 94,674명의 전자의무기록 — 한 번의 스냅샷이 아니라 시간에 걸친 반복 콜레스테롤 측정치 — 을 이용해 이미 알려진 것 외에 새로운 유전적 연관 121개를 찾았습니다. 반복 측정을 쓰면 한 번의 측정보다 분산의 33-42%를 더 설명했는데, 이 자체로 짚어둘 만합니다: 한 번의 콜레스테롤 검사에서 설명 안 되는 변이처럼 보이는 것의 일부는 사실 그 특정한 날에 측정한 잡음일 뿐이라는 것입니다.

같은 연구는 그 이전의 더 작은 연구들이 명확히 보지 못했던 것을 찾았습니다: LDL, HDL, 총콜레스테롤에 대한 유전적 효과는 대체로 여성에서 더 강했고, 중성지방은 반대였습니다. 또한 ABO와 FUT2 유전자가 구체적으로 LDL에 대해 강한 유전적 우성과 유전자-유전자 상호작용을 보인다는 것도 찾았습니다 — 이 페이지의 다른 발견 대부분이 전제하는 가산적인, 한 번에 변이 하나씩 작용하는 모델보다 더 복잡한 종류의 유전입니다.

별도의, 훨씬 작은 2018년 연구도 다른 이유로 짧게 언급할 만합니다: 아미시 피험자 1,102명에서 세 유전자를 시퀀싱해 APOO 근처의 창시자 일배체형이 LDL을 15 mg/dL 높인다는 것을 찾았고, 연구진은 제브라피시 모델을 이용해 연관된 영역을 단일 후보 유전자로 좁혔습니다 — 단순한 통계적 연관이 아니라 드물고 인구집단 특이적인 발견에 실제 기전적 후속 연구가 붙은 사례입니다.

총콜레스테롤 자체, 그리고 지금까지 가장 큰 대사체 지도

앞의 내용은 모두 LDL에 집중되어 있습니다; HDL 등 다른 지단백 분획까지 합한 총콜레스테롤에는 그 자체의 유전 신호가 있습니다. 가장 큰 출처는 약 450,000명의 혈액을 핵자기공명 분광법으로 측정해, 순환하는 저분자·지단백 형질 249종에 걸쳐 인류 대사의 유전자 지도를 다인종 규모로 구축한 2025년 연구입니다. 이 연구는 753개의 유전체 영역에 걸쳐 29,824건의 자리-대사체 연관성을 찾았으며, 그 효과는 남녀 간, 그리고 주요 조상 집단 간에 각각 따로 발견할 필요 없이 일관되게 유지되었습니다. 이 연구에서 나온 이 페이지의 총콜레스테롤 변이들은 진정으로 방대한 자원의 작은 일부일 뿐이며, 아미노산·지방산·지단백 하위분획에 걸친 나머지 부분은 — 이 사이트의 다른 페이지들이 이미 개별적으로 다루고 있는 — 아직 정리되는 중입니다. 더 작은 2019년 연구인 한국인칩(Korea Biobank Array) 프로젝트에서 변이 하나가 더 추가됩니다: 한국인 전용 유전형 분석 칩을 제작하고 혈액 생화학 형질에 대해 검증하는 과정에서 발견된 코딩 변이입니다.