여기 있는 100개 가까운 자리가 콜레스테롤을 움직이고, 하나하나는 조금씩만 움직입니다. 알아 둘 만한 것은 두 가지입니다. LDL이 아주 높아도 단일 유전자 원인인 경우는 거의 없다는 것 — 100명 중 2명이 채 안 됩니다 — 그리고 HDL 가설이 틀렸다는 것을 약물 임상시험보다 유전학이 몇 해 먼저 알아냈다는 것입니다.
실선은 이 사이트가 검토해 연결한 관계입니다. 점선은 양쪽이 같은 논문에 함께 등장했다는 뜻입니다. 알아 둘 만하지만 한쪽이 다른 쪽을 설명한다는 주장은 아닙니다.
콜레스테롤은 의학에서 가장 많이 재는 숫자이고, 한 번에 네 가지로 잽니다. LDL, HDL, 중성지방, 그리고 총콜레스테롤입니다. 이 페이지는 그중 첫째와 둘째와 넷째에 대한 것입니다. 중성지방은 따로 페이지가 있습니다.
이 페이지 뒤에 있는 목록은 인간 유전학에서 가장 큰 축에 듭니다. 2010년 연구는 100,000명이 넘는 사람에게서 혈중 지질에 대한 자리 95개를 보고했습니다. 2013년 연구는 188,577명에서 그것을 157개로 늘렸고 그중 62개가 새것이었습니다. 2015년 연구는 62,166개 표본에서 9.6백만 개의 대체 추정 변이를 써서, 이전 칩이 볼 수 없던 저빈도 자리들을 더했습니다.
각 자리는 콜레스테롤을 조금씩 옮깁니다. 어느 것도 진단이 아니며, 혈액 검사는 유전형이 추정만 할 수 있는 것을 하루 아침에 확정합니다 — 무엇을 먹는지, 체중이 얼마인지, 이미 스타틴을 먹고 있는지처럼 유전학이 볼 수 없는 것까지 전부 포함해서 말입니다.
이것은 대부분의 사람이 들어 보지 못한 결과이고, 이 페이지 전체를 어떻게 읽어야 하는지를 바꿉니다.
가족성 고콜레스테롤혈증은 "우리 집안은 콜레스테롤이 높다"고 할 때 사람들이 뜻하는 유전 질환입니다. LDLR, APOB, PCSK9 중 하나가 한쪽 사본에서 망가져 평생 LDL이 높고 심장병이 일찍 옵니다. 실재하고, 심각하며, 치료할 수 있습니다.
그리고 LDL이 높은 사람들 중에서는 드뭅니다. 한 연구가 관상동맥질환이 없는 20,485명에게서 그 세 유전자를 모두 시퀀싱했습니다. 그중 1,386명 — 6.7% — 이 LDL 콜레스테롤 190 mg/dl 이상이었고, 이 수치가 중증이라고 불리는 기준선입니다. 그 1,386명 가운데 가족성 고콜레스테롤혈증 돌연변이를 가진 사람은 24명이었습니다.
1.7%입니다. 콜레스테롤이 심하게 높은 사람 100명에게서 그 유명한 세 유전자를 시퀀싱하면 2명이 채 안 되게 설명됩니다.
대부분은 이 페이지에 있는 자리들로 설명됩니다.
가족성 고콜레스테롤혈증이라는 임상 진단을 받은 사람 중 약 60%는 그 세 유전자 어디에도 돌연변이가 없습니다. 2015년 한 연구가 CELSR2, APOB, ABCG5/8, LDLR, APOE에 있는 흔한 변이 여섯 개만으로 가중 점수를 만들었더니, 돌연변이가 없는 그 환자들을 건강한 대조군과 갈라냈습니다. 결론은 이랬습니다. 돌연변이가 없는 환자의 88%에서 높은 콜레스테롤은 다유전자성일 가능성이 크다는 것입니다.
이 사이트는 그 여섯 유전자 중 다섯 개에 대한 변이를 갖고 있습니다. CELSR2 근처의 rs12740374, APOE 영역의 rs4420638, PCSK9 근처의 rs2479409가 모두 아래 목록에 있습니다.
그러니 흔한 변이는 진짜의 묽은 판본이 아닙니다. 수치가 높은 대부분의 사람에게는 그것이 바로 그것입니다.
같은 연구의 나머지 절반, 그리고 이것이 중요합니다. 같은 LDL 수치에서, 가족성 고콜레스테롤혈증 돌연변이를 실제로 가진 사람은 같은 수치의 비보유자보다 관상동맥 위험이 상당히 높습니다. 그 돌연변이는 드물고, 있는 경우에는 수치만 보는 것보다 더 큰 무게를 가집니다. 그래서 심장병이 일찍 온 가족력이 뚜렷하다면 그것은 페이지를 읽을 이유가 아니라 의사를 만날 이유입니다.
수십 년 동안 HDL은 "좋은 콜레스테롤"이었습니다. HDL이 많은 사람은 심근경색이 적었습니다 — 크고, 일관되고, 여러 번 재현된 관찰이었습니다. 제약회사들은 HDL을 올리는 약에 큰돈을 썼습니다.
유전학이 먼저 도달했고, 그 도구는 변이 하나였습니다.
LIPG의 어떤 변화를 한 벌 가진 사람들은 — 인구의 약 2.6%입니다 — 비보유자보다 HDL 콜레스테롤이 0.14 mmol/L 높고, 다른 어떤 지질 위험인자나 비지질 위험인자에서도 차이가 없습니다. 이 대립유전자는 고르는 것이 아니라 수정될 때 나눠지므로, 관찰 연구로 도달할 수 있는 것 중 무작위 배정 임상시험에 가장 가깝습니다.
관찰된 관계대로라면 그만큼의 HDL 차이는 심근경색을 약 13% 줄여야 합니다(오즈비 0.87). 실제로 잰 효과는 심근경색 20,913건과 대조군 95,407명에 걸쳐 오즈비 0.99였습니다 — 신뢰구간 0.88에서 1.11, p = 0.85. 아무 효과도 없었습니다. HDL에만 작용하는 변이 14개로 만든 점수도 같은 답을 냈습니다.
한편 단순 관찰에서는 HDL이 1 표준편차 높을 때 오즈비가 여전히 0.62였습니다.
두 숫자 다 맞습니다. HDL은 낮은 위험을 표시하지만 그것을 일으키지는 않습니다. 나중에 나온 HDL 상승 약물 임상시험들은 유전학이 이미 시사한 것을 확인했습니다. 표지자와 원인의 차이를 보여 주는 예가 하나 필요하다면, 이 사이트에서 가장 좋은 것이 이것입니다.
아래의 HDL 변이들 — CETP 근처의 rs3764261, ABCA1의 rs1883025, 그리고 나머지 — 도 그 빛 아래에서 읽어야 합니다. 그것들은 어떤 숫자를 확실하게 움직입니다. 그 숫자가 무엇을 하는지는 별개의 질문이고, HDL의 경우 그 답은 모두가 짐작한 것보다 적었습니다.
23andMe·AncestryDNA 내보내기 파일이나 원본 VCF가 콜레스테롤 (LDL, HDL, 총콜레스테롤)에 대해 무엇을 알려줄 수 있고 없는지는 아래의 잘 연구된 특정 위치들로 정해집니다. 진단이 아닙니다. 이 페이지에 연결된 위치는 96개이며, 본문에서 다루는 것부터 보여 드립니다.
데이터베이스 · 지침 · 참고자료
아닙니다. 혈액 검사가 그것을 직접 재고, 비용이 아주 적게 들며, 유전학이 볼 수 없는 모든 영향 — 식사, 체중, 운동, 다른 질환, 이미 먹고 있는 약 — 을 함께 담습니다. 여기 있는 변이들은 평균을 조금씩 옮길 뿐이고 측정을 대신할 수 없습니다.
대개는 아닙니다. 성인 20,485명을 대상으로 한 연구에서 1,386명이 LDL 콜레스테롤 190 mg/dl 이상이었는데, 그중 가족성 고콜레스테롤혈증 돌연변이를 가진 사람은 24명 — 1.7% — 뿐이었습니다. 높은 콜레스테롤은 흔하고, 단일 유전자 원인은 드뭅니다. 심장병이 일찍 온 가족력이 뚜렷하다면 그것이 의사에게 검사를 물어볼 이유입니다.
대부분의 사람에게는 흔한 변이 여러 개가 각각 조금씩 더한 것이고, 그 위에 식사와 체중과 나이가 얹힙니다. 가족성 고콜레스테롤혈증의 임상 진단은 받았지만 돌연변이는 없는 사람들에서, 한 연구는 높아진 LDL이 88%의 경우 다유전자성일 가능성이 크다고 보았고, 흔한 변이 여섯 개로 만든 점수만으로 그것을 보일 수 있었습니다.
낮은 심근경색 위험을 표시하지만 그것을 일으키는 것으로는 보이지 않습니다. LIPG의 HDL 상승 변이를 가진 사람들은 HDL은 높은데 위험은 낮지 않았습니다. 기대된 오즈비는 0.87이었고 측정된 것은 0.99였습니다. HDL을 올리는 약물 임상시험들도 나중에 같은 것을 발견했습니다. 이 표현은 그만 쓸 만합니다.
아닙니다. 스타틴을 먹을지는 전체 심혈관 위험에 대한 결정이고, 측정된 콜레스테롤과 혈압과 나이와 병력을 가지고 의사와 함께 내립니다. 유전학이 쓸모 있게 말해 주는 부분은 스타틴을 시작할지가 아니라 부작용 쪽입니다 — SLCO1B1 페이지를 보십시오.