근육통은 사람들이 스타틴을 끊는 가장 흔한 이유입니다. 스타틴을 혈류에서 끌어내는 간 수송체 SLCO1B1의 흔한 변이는 스타틴 혈중 농도 상승 및 근병증 위험 증가와 연결됩니다.
스타틴은 콜레스테롤을 낮추는 약이며 세계에서 가장 많이 처방되는 약에 속합니다. 효과가 좋고 심혈관 질환을 예방합니다. 가장 흔한 부작용은 근육과 관련된 것으로, 통틀어 스타틴 관련 근골격 증상(SAMS)이라고 부릅니다. 이것은 "근육이 좀 아픈 정도"라는 말이 시사하는 것보다 중요한데, 근육 증상이 사람들이 스타틴을 끊는 주된 이유이고, 끊는다는 것은 그 약을 처방받은 이유인 심혈관 보호를 잃는다는 뜻이기 때문입니다.
SAMS는 하나의 스펙트럼입니다. 흔한 쪽 끝에는 근육 파괴의 검사실 증거 없이 근육이 아픈 근육통이 있으며, 스타틴을 복용하는 사람 10명 중 1명가량에게 나타납니다. 덜 흔한 것은 2,000명 중 1명가량에서 나타나는 근병증으로, 혈액 검사에서 근육 손상이 검출됩니다. 드문 것은 10,000명 중 1명 미만에서 나타나는 횡문근융해증으로, 콩팥을 손상시킬 수 있는 심한 근육 파괴입니다. 이런 사례 대부분은 몸 안에 스타틴이 얼마나 돌고 있는지에 좌우되는 것으로 보이며 — 바로 그 지점에서 유전이 그림에 들어옵니다.
수송체. SLCO1B1 유전자는 보통 OATP1B1이라 부르는 단백질을 암호화하며, 이 단백질은 간세포에 자리해 스타틴을 혈류에서 끌어내 간으로 들여보냅니다. 간은 스타틴이 작용해야 하는 곳이므로 이 수송체는 두 가지 일을 동시에 합니다. 약을 작용 부위로 보내는 일과, 전신 순환에서 약을 제거하는 일입니다. 수송체가 제대로 작동하지 않으면 더 많은 스타틴이 혈중에 남아 근육을 포함한 다른 조직에 도달합니다. 그렇게 높아진 전신 노출이 이 유전자와 근육 증상 사이의 연결에 대한 유력한 설명입니다.
이 페이지가 다루는 변이 rs4149056은 수송체의 아미노산 하나를 바꿔 기능을 떨어뜨립니다. 이 유전자에서 가장 많이 연구된 변이입니다. 그 의미는 고용량 심바스타틴을 복용하는 환자를 대상으로 한 2008년 전장유전체 연구에서 분명해졌는데, 근병증과 강한 연관성이 확인되었습니다. 기능감소 형태 사본 하나당 근병증의 교차비가 몇 배 올라갔고, 두 개를 가진 사람에서는 없는 사람에 비해 다시 상당히 높았습니다. 그 연구는 조사한 집단에서 이 변이의 빈도를 약 15%로 보고했으며, 그 연구의 근병증 사례 중 60% 넘게가 이 변이에 귀속되었습니다.
지침이 다루는 것. 이 주제에는 공식적으로 발표된 임상 지침이 있습니다. CPIC의 것으로, SLCO1B1과 함께 다른 두 유전자 ABCG2, CYP2C9, 그리고 흔히 쓰이는 모든 스타틴을 다룹니다. 이 지침에 대해 정확히 이해해야 할 것이 두 가지 있습니다. 첫째, 이것은 유전 결과가 이미 있을 때 어떤 스타틴을 어느 강도로 쓸지 고르는 안내이지, 애초에 유전자 검사를 시행할지 여부를 말해 주지 않습니다. 둘째, 그리고 중요하게도, 지침은 스타틴 적응증이 있는 사람에게서 이 유전형들을 근거로 스타틴 치료를 중단하거나 회피해서는 안 된다고 명시합니다. 유전 정보의 목적은 더 잘 견딜 수 있는 선택지를 고르도록 도와 치료를 계속하게 하는 것이지, 누군가를 치료에서 물러서게 하는 것이 아닙니다.
다른 두 유전자는 더 좁은 역할을 합니다. ABCG2는 다른 수송체를 암호화하며 주로 로수바스타틴에 관련되는데, 흔한 변이 하나가 상당히 높은 약물 노출과 연관됩니다. CYP2C9는 대사 효소로 주로 플루바스타틴에 관련됩니다. MyGeneLog는 현재 SLCO1B1 변이만 보고합니다.
해석에 관한 참고: 스타틴을 복용하는 사람의 근육통이 모두 스타틴 때문인 것은 아닙니다. 스타틴과 위약을 비교하는 임상시험은 일상 진료보다 낮은 근육 증상 발생률을 보이며, 부작용을 예상해서 증상이 생기는 노시보 효과가 그 간격의 일부입니다. 또한 HMGCR에 대한 항체가 관여하는, 흔하지 않은 별개의 자가면역 근육 질환이 있으며 이는 여기서 다루는 농도 의존적 근육 증상과 별개의 것입니다.
이 페이지는 교육 목적이며 의학적 조언이 아닙니다. 용량 정보를 담고 있지 않으며 어떤 스타틴을 시작하거나 중단하거나 바꾸거나 용량을 조절하는 데 쓰여서는 안 됩니다. 스타틴 복용 중의 근육 증상은 치료를 관리하는 처방자나 약사에게 이야기할 가치가 있으며, 그들이 계속 복용할 때의 심혈관 이득과 견주어 판단할 수 있습니다.
지침. Cooper-DeHoff RM, Niemi M, Ramsey LB 등. The Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guideline for SLCO1B1, ABCG2, and CYP2C9 genotypes and Statin-Associated Musculoskeletal Symptoms. Clin Pharmacol Ther. 2022;111(5):1007-1021 (PMID 35152405). 이 문서는 SLCO1B1과 심바스타틴 유발 근병증에 관한 2012년 CPIC 지침과 그 2014년 개정판을 모두 대체하며, 적용 범위를 ABCG2와 CYP2C9, 그리고 모든 스타틴으로 넓혔습니다. 현재의 CPIC 스타틴 지침으로 남아 있습니다. 권고는 유전적 변이가 SAMS 위험에 미치는 영향에 근거하며, 검사를 시행할지에 대한 안내가 아니라 약물유전 결과가 있을 때 스타틴과 용량을 선택하기 위한 안내로 규정됩니다.
기전. SLCO1B1(solute carrier organic anion transporter family member 1B1; 단백질은 OATP1B1 또는 OATP-C로도 불립니다)은 모든 스타틴과 빌리루빈을 포함한 내인성 기질의 간 흡수를 매개합니다. 유전되었든 약물 매개 억제로 후천적으로 생겼든 수송체 기능이 떨어지면 전신 스타틴 노출이 뚜렷하게 늘어날 수 있으며, 지침은 이를 SAMS와의 연결을 뒷받침하는 추정 인과 요인으로 지목합니다. 이 유전자 좌위는 12p12.2에서 약 109 kb에 걸쳐 있습니다.
대립유전자 명명법. rs4149056은 c.521T>C로 p.Val174Ala를 만듭니다. SLCO1B1*5와 *15 반수체형 안에 포함되어 있습니다. *17이라는 명칭은 더 이상 존재하지 않으며 — PharmVar가 이를 *15로 통합했습니다 — 따라서 *17을 인용하는 오래된 보고와 문헌은 그에 맞춰 읽어야 합니다. 소수 C 대립유전자는 시험관 내에서 수송 기능 감소와, 생체 내에서 여러 약물에 대한 전신 노출 증가와 연관됩니다. CPIC는 모든 SLCO1B1 유전자 검사가 c.521T>C를 반드시 검사해야 한다고 밝힙니다.
표현형 배정(CPIC, 표 1). SLCO1B1의 예측 표현형은 활성 점수 없이 별표 대립유전자 이배체형에서 배정됩니다. 기능 증가 — 기능증가 대립유전자 두 개(예: *14/*14); 정상 기능 — 정상기능 대립유전자 두 개, 또는 정상 하나에 증가 하나(예: *1/*1, *1/*14); 기능 감소 — 정상 또는 기능증가 대립유전자 하나에 무기능 대립유전자 하나(예: *1/*5, *1/*15); 기능 감소 가능 — 무기능 대립유전자 하나에 불확실/미상 기능 대립유전자 하나(예: *5/*6, *15/*10); 기능 불량 — 무기능 대립유전자 두 개(예: *5/*5, *5/*15, *15/*15); 판정 불가 — 정상기능 대립유전자 하나에 불확실/미상 하나, 또는 불확실/미상 대립유전자의 조합.
SAMS의 정의와 기저 발생률. 지침은 SAMS를 다음과 같이 계층화합니다. 근육 분해의 증거 없이 통증만 있고 크레아틴 키나아제가 정상의 3배 미만인 근육통은 약 10명 중 1명, 근육통 유무와 관계없이 근육 분해의 증거가 있고 CK가 정상의 3배 이상인 근병증은 약 2,000명 중 1명, 급성 콩팥 손상 위험을 동반한 심한 근육 손상인 횡문근융해증은 10,000명 중 1명 미만입니다. 대부분의 SAMS 사례는 용량-반응 및 약물 상호작용 자료에서의 외삽에 근거해 스타틴 농도 의존적인 것으로 봅니다. 항HMGCR 자가항체를 동반한 자가면역 매개 괴사성 근병증은 지침의 SAMS 정의에서 명시적으로 제외됩니다. 지침은 또한 실제 진료에서 관찰되는 SAMS 빈도가 눈가림 위약 대조 임상시험에서보다 높다는 점을 언급하며, 등록된 집단의 차이, 시험의 사전 관찰 기간, 그리고 잠재적인 노시보 효과에 기인한다고 봅니다.
핵심 임상 타당성 근거. SEARCH Collaborative Group; Link E, Parish S, Armitage J 등. SLCO1B1 variants and statin-induced myopathy — a genomewide study. N Engl J Med. 2008;359(8):789-799 (PMID 18650507). 12,000명 규모 임상시험 안에서 심바스타틴 80 mg을 매일 복용하던 확실 또는 초기 근병증 증례 85명과 대조군 90명을 대상으로 한 GWAS는 SLCO1B1의 rs4363657에서 단 하나의 강한 연관성을 얻었으며(P = 4x10-9), 이는 비동의 변이 rs4149056과 거의 완전한 연관불평형 상태였습니다(r² = 0.97). 근병증의 교차비는 C 대립유전자 사본 하나당 4.5(95% CI 2.6-7.7)였고 TT 동형접합자 대비 CC에서는 16.9(95% CI 4.7-61.1)였습니다. 근병증 사례의 60% 넘게가 C 변이에 귀속되었으며, 이 연관성은 심바스타틴 40 mg을 매일 복용한 20,000명 규모 임상시험에서 재현되었습니다.
유전자별 근거 범위. CPIC는 모든 스타틴에 걸쳐 SLCO1B1, 로수바스타틴에 대해 ABCG2, 플루바스타틴에 대해 CYP2C9에서 가장 높은 수준의 근거를 확인했으며, 이들이 치료 권고의 근거가 됩니다. CYP3A4, CYP3A5, HMGCR에 대해서는 근거가 약하고 유전형에 근거한 결정적 조치가 없다는 이유로 어떤 권고도 제시하지 않습니다.
집단 빈도. 1000 Genomes Phase 3(Ensembl) 기준 c.521C 기능감소 대립유전자 빈도: EUR 0.161, AMR 0.134, EAS 0.123, SAS 0.043, AFR 0.014 — SEARCH 코호트에서 보고된 약 15%의 유병률과 일치합니다.
규제 현황. FDA의 약물유전 연관성 표는 SLCO1B1과 심바스타틴을 2절(안전성 또는 반응에 잠재적 영향을 주는 연관성)에 수록하며, 521 TC 또는 CC를 중간 또는 불량 기능 수송체로 기술해 전신 농도가 높아지고 근병증 위험이 커진다고 설명하고, 그 위험이 낮은 용량보다 80 mg 용량에서 더 크다고 밝힙니다. SLCO1B1과 아토르바스타틴, 로수바스타틴의 조합은 521 CC에 대해 3절(약동학적 특성에만 영향을 줄 수 있는 연관성)에 수록됩니다.
우연한 소견. SLCO1B1의 변이는 메토트렉세이트를 포함한 다른 기질과 빌리루빈을 포함한 내인성 화합물의 간 흡수에도 영향을 줍니다. SLCO1B1과 SLCO1B3의 완전 결핍이 함께 있으면 로터 증후군과 연관됩니다.
이 페이지는 어떤 용량 안내도 제공하지 않습니다. CPIC 자신의 입장은 스타틴 적응증이 있는 환자에게서 SLCO1B1, ABCG2, CYP2C9 유전형을 근거로 스타틴 치료를 중단하거나 회피해서는 안 된다는 것입니다.
23andMe·AncestryDNA 내보내기 파일이나 원본 VCF가 스타틴 관련 근육 증상과 SLCO1B1에 대해 무엇을 알려줄 수 있고 없는지는 아래의 잘 연구된 특정 위치들로 정해집니다. 진단이 아닙니다.
연구로 확인된 유전자–약물 연관성만 다룹니다. 처방이나 용량 안내, 의학적 조언이 아닙니다. 반드시 처방자의 지시를 따르십시오.
| 유전자 | 약물 | 연구가 보여주는 것 |
|---|---|---|
| SLCO1B1 | 스타틴(심바스타틴, 아토르바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴, 피타바스타틴, 로수바스타틴, 플루바스타틴) | SLCO1B1은 스타틴을 혈액에서 간세포로 끌어들이는 간 수송체 OATP1B1을 암호화합니다. 수송체 기능이 떨어지면 더 많은 스타틴이 몸 안을 순환하게 되며, CPIC는 이것을 스타틴 관련 근골격 증상과의 연결에 대한 유력한 이유로 지목합니다. rs4149056(c.521T>C, p.Val174Ala) 변이가 주된 기능감소 변화이며 *5와 *15 반수체형 안에 실려 있습니다. CPIC는 보유한 대립유전자 조합에 따라 기능 증가, 정상 기능, 기능 감소, 기능 감소 가능, 기능 불량, 판정 불가의 표현형을 배정합니다. 고용량 심바스타틴을 복용한 환자를 대상으로 한 2008년 전장유전체 연구는 C 대립유전자 사본 하나당 근병증 교차비 4.5, 두 개일 때 없는 경우 대비 16.9를 확인했습니다. CPIC는 스타틴 적응증이 있는 사람에게서 이 유전형들 때문에 스타틴 치료를 중단하거나 회피해서는 안 된다고 밝힙니다. 여기서는 어떤 용량 정보도 제공하지 않습니다. (CPIC Guideline for SLCO1B1, ABCG2, and CYP2C9 genotypes and Statin-Associated Musculoskeletal Symptoms. Cooper-DeHoff RM et al. Clin Pharmacol Ther. 2022;111(5):1007-1021 (PMID 35152405); SEARCH Collaborative Group, N Engl J Med. 2008;359(8):789-799 (PMID 18650507).) |
| ABCG2 | 로수바스타틴 | ABCG2는 화합물을 세포 밖으로 내보내는 유출 수송체 BCRP를 암호화하며, 로수바스타틴이 흡수되고 분포되는 방식을 좌우합니다. 흔한 rs2231142(c.421C>A, p.Gln141Lys) 변이는 단백질 발현 감소와 연관되며, 사본을 두 개 가진 사람의 로수바스타틴 노출이 없는 사람보다 상당히 높다고 보고되었습니다. CPIC는 이 유전자에 대해 정상, 감소, 불량 기능 표현형을 배정하며 이에 대한 권고는 로수바스타틴에 한정됩니다. 현재 MyGeneLog가 보고하지는 않습니다. (CPIC Guideline for SLCO1B1, ABCG2, and CYP2C9 genotypes and Statin-Associated Musculoskeletal Symptoms. Cooper-DeHoff RM et al. Clin Pharmacol Ther. 2022;111(5):1007-1021 (PMID 35152405).) |
| CYP2C9 | 플루바스타틴 | CYP2C9는 대사 효소이며, 스타틴 가운데 이 유전자의 변이가 주로 관련되는 것은 플루바스타틴으로, 기능감소 대립유전자는 약물 노출 증가와 연관됩니다. CPIC는 개인이 가진 두 대립유전자에서 도출한 활성 점수를 이용해 CYP2C9를 정상, 중간, 저대사자 표현형으로 분류합니다. 다른 스타틴의 약동학은 CYP2C9 변이에 의미 있게 영향받지 않습니다. 현재 MyGeneLog가 보고하지는 않습니다. (CPIC Guideline for SLCO1B1, ABCG2, and CYP2C9 genotypes and Statin-Associated Musculoskeletal Symptoms. Cooper-DeHoff RM et al. Clin Pharmacol Ther. 2022;111(5):1007-1021 (PMID 35152405).) |
하나의 스펙트럼입니다. 근육 파괴의 검사실 징후 없이 근육이 아픈 근육통은 흔한 형태로 스타틴을 복용하는 사람 10명 중 1명가량에게 나타납니다. 혈액 검사에서 근육 손상이 나타나는 근병증은 훨씬 드물어 2,000명 중 1명가량입니다. 콩팥을 손상시킬 수 있는 심한 근육 파괴인 횡문근융해증은 10,000명 중 1명 미만으로 드뭅니다.
SLCO1B1은 스타틴을 혈류에서 끌어내 간으로 들여보내는 간세포의 수송체 OATP1B1을 암호화합니다. 그 수송체의 효율이 떨어지면 더 많은 스타틴이 전신 순환에 남아 근육을 포함한 조직에 도달합니다. CPIC는 그렇게 높아진 전신 노출을 기능감소 변이가 근육 증상과 연결되는 유력한 이유로 지목합니다.
아닙니다 — CPIC가 명시적으로 그렇게 말합니다. 지침은 스타틴 적응증이 있는 사람에게서 SLCO1B1, ABCG2, CYP2C9 유전형을 근거로 스타틴 치료를 중단하거나 회피해서는 안 된다고 밝힙니다. 유전 정보의 목적은 임상의가 더 잘 견딜 수 있는 선택지를 고르도록 도와 치료가 이어지게 하는 것입니다. 이 페이지에는 용량 정보가 없고 의학적 조언도 아닙니다. 근육 증상은 처방자나 약사에게 이야기할 가치가 있습니다.
모두 다룹니다. 최초의 2012년 CPIC 지침과 그 2014년 개정판은 SLCO1B1과 심바스타틴에 한정되어 있었습니다. 2022년 지침이 둘을 모두 대체하면서 심바스타틴, 아토르바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴, 피타바스타틴, 로수바스타틴, 플루바스타틴으로 범위를 넓혔고, ABCG2(로수바스타틴 관련)와 CYP2C9(플루바스타틴 관련) 유전자를 추가했습니다.
꼭 그렇지는 않습니다. 근육통은 일반 인구에서도 흔하며, CPIC는 SAMS가 눈가림 위약 대조 임상시험에서보다 일상 진료에서 더 자주 보고된다는 점을 언급합니다. 등록된 환자의 차이, 시험의 사전 관찰 기간, 노시보 효과가 모두 작용합니다. 또한 지침이 별개의 것으로 다루는, HMGCR에 대한 항체가 관여하는 자가면역 근육 질환도 있습니다. 근육 증상의 원인을 밝히는 것은 임상적 평가이지 유전형이 결론짓는 일이 아닙니다.