열 중 아홉은 가족력이 없고, 오랫동안 그 90퍼센트가 유전학이 가장 말하기 어려운 부분이었습니다. 자리 하나를 새로 찾는 데 13,225명이 들었습니다.
근위축성 측삭경화증은 운동신경세포를 파괴합니다. 움직이라는 지시를 뇌에서 근육으로 나르는 세포들입니다. 근육이 상한 것이 아니라 배선이 상한 것입니다. 약해짐이 번지고, 말하기와 삼키기가 무너지며, 결국 숨쉬기가 무너집니다. 빠르게 진행하고 치명적입니다.
열 명 중 한 명꼴로 가족 안에서 이어지고, 그런 사례들은 유전자를 비교적 순순히 내주었습니다. SOD1, C9orf72, TARDBP, FUS입니다. 나머지 아홉은 산발형이고, 훨씬 어려웠습니다.
2014년 메타분석은 이탈리아, 네덜란드, 미국, 영국, 스웨덴, 벨기에, 프랑스, 아일랜드에서 13,225명 — 환자 6,100명과 대조군 7,125명 — 을 모아 거의 700만 개 자리를 검사했습니다. 당시 ALS에서 가장 큰 연관 연구였습니다.
유전체 전장 유의성에 도달한 새 좌위는 하나였습니다. 17q11.2의 rs34517613, P = 1.11 × 10⁻⁸, 승산비 0.82입니다. 이 소견은 반복 검증 집단과 합쳤을 때에도 유지되었습니다.
그전까지 산발형에는 사실상 재현된 좌위가 하나뿐이었습니다. C9orf72를 포함하는 9p21.2 영역입니다.
다른 페이지의 숫자와 견주어 보십시오. 조현병은 기여하는 자리가 약 8,300개입니다. 염증성 장질환은 좌위 163개입니다. 그 어느 쪽이든 13,225명이면 아주 많은 것이 나옵니다.
여기서는 하나가 나왔습니다. 산발형 ALS는 작은 효과가 길게 꼬리를 무는 흔한 변이 질환처럼 보이지 않습니다. 근거는 오히려 더 큰 효과를 가진 드문 변이들 쪽을 가리키고, 그것들은 개별적으로 이 방법이 보기에는 너무 드뭅니다. 이 분야가 더 큰 유전형 어레이가 아니라 염기서열 분석 쪽으로 옮겨 간 이유입니다.
이 정도 규모에서 거의 아무것도 찾지 못한 연구는, 다음에 어디를 봐야 하는지에 대해 실재하는 무언가를 말하고 있습니다.
ALS를 예측하지 못하고, 선별 검사도 없습니다. 예방 치료가 없고, 쓸 수 있는 질병 조절 치료의 효과는 크지 않습니다.
가족 안에 ALS가 있다면, 나눌 대화는 신경과 의사와 임상유전 전문가와 알려진 가족성 유전자들에 대한 것입니다. 진료실에서 상담과 함께 답하는 염기서열 분석의 문제입니다. 소비자용 유전형 파일이 답하는 질문이 아니고, 이 페이지에 있는 것 같은 변이는 그 질문에 대해 어느 쪽으로도 할 말이 없습니다.
출처. Fogh 등(Hum Mol Genet 2014)은 SLAGEN이 모은 새로 유전형 분석된 이탈리아인 3,959명(환자 1,982명, 대조군 1,977명)과 ALSGEN이 모은 네덜란드, 미국, 영국, 스웨덴, 벨기에, 프랑스, 아일랜드, 이탈리아의 표본을 합쳐 — 총 13,225명, 환자 6,100명과 대조군 7,125명 — 거의 700만 개 SNP에서 유전체 전장 연관 메타분석을 보고했습니다. 17q11.2에서 새 좌위가 유전체 전장 유의성에 도달했고(rs34517613, P = 1.11 × 10⁻⁸, 승산비 0.82), 반복 검증 집단의 유전형 자료와 합쳤을 때 검증되었습니다. 저자들은 전체의 약 90%를 차지하는 산발형에 대한 GWAS가 9p21.2의 재현된 좌위를 제외하면 그동안 성과가 적었다고 적고 있습니다.
여기 실린 위치. 17q11.2의 rs34517613입니다.
해석. 13,225명에서 새로 유전체 전장 유의한 좌위가 하나 나왔다는 것은 유전 구조를 제약합니다. 작은 효과의 흔한 변이가 아주 많은 그림과는 부합하지 않고, 이 설계로는 검출력이 거의 없는 더 큰 효과의 드문 변이들이 상당히 기여하는 그림과는 부합합니다. 염기서열 분석 기반 접근이 그 때문에 뒤따랐습니다.
가족성 질환은 별개의 문제입니다. C9orf72, SOD1, TARDBP, FUS 등의 병원성 변이가 가족성 ALS를 일으키며, 흔한 변이 유전형 분석이 아니라 유전 상담을 동반한 임상 염기서열 분석으로 확인합니다. ALS 자체의 진단은 임상적·전기생리학적이며, 검사는 유사 질환의 배제를 향합니다.
23andMe·AncestryDNA 내보내기 파일이나 원본 VCF가 근위축성 측삭경화증에 대해 무엇을 알려줄 수 있고 없는지는 아래의 잘 연구된 특정 위치들로 정해집니다. 진단이 아닙니다.
유전 구조가 그렇게 생긴 것으로 보이기 때문입니다. 유전체 전장 연관 연구는 작은 효과의 흔한 변이를 찾도록 만들어졌고, 산발형 ALS는 그런 것들로 이루어져 있지 않은 듯합니다. 13,225명에서 거의 비어 있는 결과는 위험이 실제로 어디에 있는지에 대한 근거이고, 이 분야가 염기서열 분석으로 옮겨 간 이유입니다.
아니고, 그 점을 분명히 말할 값어치가 있습니다. 가족성 ALS는 C9orf72, SOD1, TARDBP, FUS 같은 유전자의 병원성 변이가 일으키며, 유전 상담을 동반한 임상 염기서열 분석으로 찾습니다. 그것은 다른 검사이고 다른 대화이며, 올바른 대화는 소비자용 파일이 아니라 신경과 의사나 임상유전 전문가와의 것입니다.
없습니다. 연간 인구 10만 명당 몇 건인 병에 대한 승산비 0.82는 개인에게 쓸모 있는 정보를 담고 있지 않고, 그 정보가 이어질 선별 검사도 예방 치료도 없습니다.