전 세계 성인 아홉 명 중 한 명이 당뇨병과 함께 살고 있고, 그 대부분이 제2형입니다. 수백 개의 변이가 각각 위험을 조금씩 밀지만, 무엇을 먹는지가 더 크게 작용합니다. 그리고 무엇을 먹는지에도 유전자가 한몫합니다.
제2형 당뇨병은 몸이 인슐린에 제대로 반응하지 않게 되고, 시간이 지나면서 인슐린을 충분히 만들지도 못하게 되는 병입니다. 혈당이 높은 채로 유지되고, 그것이 눈과 콩팥, 신경과 혈관에 남기는 손상은 아프기 시작하기 훨씬 전부터 조용히 쌓입니다.
규모가 가늠하기 어려울 만큼 흔합니다. 국제당뇨병연맹은 20~79세 성인 5억 8,900만 명이 당뇨병과 함께 살고 있다고 집계합니다. 아홉 명 중 한 명꼴이고, 2050년에는 8억 5,300만 명이 될 것으로 전망합니다. 그 압도적 다수가 제2형입니다.
제2형 당뇨병은 유난히 다유전자성입니다. 수백 개의 위치가 각각 확률을 조금씩 옮기고, 그중 어느 하나도 결과를 정하지 않습니다. 이 사이트에 있는 세 개는 그중 재현이 잘 된 축에 듭니다.
셋을 다 합쳐도 누가 이 병에 걸리는지는 아주 조금밖에 설명하지 못합니다. 그것은 연구의 실패가 아니라 연구가 밝혀낸 사실입니다. 유전자가 달라지지 않은 집단에서 제2형 당뇨병이 가파르게 늘었다는 사실 자체가, 위험의 대부분이 어디에 있는지를 말해 줍니다.
여기서 두 갈래가 뻗어 나가고, 그 두 갈래가 이 페이지가 존재하는 이유입니다.
약. 설포닐우레아는 아직 쓰이는 가장 오래된 당뇨병 약에 속하고, 이 약을 처리하는 효소인 CYP2C9는 약물대사 유전자 중 사람 사이 차이가 가장 큰 축에 듭니다. 기능이 떨어진 형태는 실제로 그 처리 속도를 늦춥니다. 그런데도 처방 지침은 그것 때문에 용량을 바꾸지 말라고 합니다. "생물학적으로 실재하는 효과"와 "다르게 처방할 이유" 사이의 이 간극이야말로 이런 페이지가 필요한 이유이고, 설포닐우레아 페이지에 정리해 두었습니다.
음식. 체중과 식습관이 여기 실린 모든 변이를 합친 것보다 제2형 당뇨병 위험에 크게 작용합니다. 그리고 무엇을 먹는지는 순전히 의지의 문제가 아닙니다. 쓴맛 수용체 TAS2R38은 한 무리의 채소가 날카롭게 쓸지 거의 아무 맛도 나지 않을지를 가릅니다 — 쓴맛 지각 페이지를 보십시오 — 그리고 냄새와 맛의 유전학은 유전체가 밥상에 가장 직접 닿는 자리입니다. 미각 유전형에서 당뇨병 진단으로 직선을 긋는 것은 틀린 일이고, 이 사이트는 그 선을 긋지 않습니다. 다만 정직하게 말한 버전도 충분히 흥미롭습니다. 확률을 몇 퍼센트 옮기는 그 유전체가, 무엇을 맛있다고 느끼는지도 함께 정하고 있으며 그쪽 효과가 더 큽니다.
여기 있는 어떤 것도 진단이 아닙니다. 제2형 당뇨병은 혈액검사로 진단합니다. 공복혈당, 당화혈색소(HbA1c), 또는 경구당부하검사이고, 어떤 유전형도 그것을 대신하지 못합니다. 위험 요인이 있다면 쓸모 있는 행동은 변이를 들여다보는 것이 아니라 혈액검사를 받는 것입니다. 그리고 위험을 가장 크게 움직이는 것들은 화려하지 않습니다. 체중, 먹는 것, 얼마나 움직이는지, 그리고 가족력입니다.
정의와 진단. 제2형 당뇨병은 인슐린 저항성과 진행성 베타세포 기능장애를 특징으로 하는 만성 포도당 항상성 장애입니다. 진단은 공복혈장포도당, 당화혈색소, 또는 경구당부하검사 2시간 값으로 하며, 증상이 뚜렷한 고혈당이 아니라면 다른 날 재확인합니다. 유전형은 진단에서 아무 역할도 하지 않습니다.
KCNQ1 rs2237892. 전압의존성 칼륨 통로 소단위를 암호화하는 KCNQ1(11p15.4)의 인트론 변이입니다. GWAS Catalog는 여러 연구에서 C 대립유전자를 위험 대립유전자로 기록하며 교차비 1.30(p = 4 x 10-29), 1.33(p = 1 x 10-26), 1.45(p = 2 x 10-42), 위험 대립유전자 빈도는 약 0.59~0.61입니다. 이 좌위는 일본인 코호트에서 확인되었고 효과 추정치도 그만큼 동아시아 조상 집단에 치우쳐 있습니다. 유럽계 코호트의 효과 크기는 대체로 더 작습니다. 같은 유전자의 기능상실 코딩 변이는 긴QT증후군을 일으키지만 이는 별개의 심장 표현형이며, 당뇨병 연관성은 코딩이 아닌 별도의 신호입니다.
ARAP1 rs1552224. 11q13.4의 ARAP1 인근이며, DIAGRAM 메타분석을 포함한 이전 문헌에서는 CENTD2로 보고되었습니다. A 대립유전자가 위험 대립유전자로 교차비 1.11~1.14(가장 큰 분석에서 p = 1 x 10-22), 위험 대립유전자 빈도는 약 0.81~0.83입니다. 위험형의 빈도가 높다는 점은 개인의 결과를 해석할 때 함께 봐야 합니다. 대부분의 사람이 가지고 있습니다.
DUSP9 rs5945326. Xq28의 DUSP9 인근이며, 이 유전자는 MAP 인산화효소 탈인산화효소를 암호화합니다. A 대립유전자에 대해 교차비 1.14(p = 2 x 10-12), 1.18(p = 7 x 10-16), 1.27(p = 3 x 10-10)이 기록되어 있습니다. 확립된 제2형 당뇨병 신호 중 X 연관 좌위는 드물며, 남성 반접합자라는 점 때문에 성별 간 효과 추정치의 직접 비교가 단순하지 않습니다.
유전 구조. 고도로 다유전자성입니다. 효과가 작은 흔한 좌위 수백 개가 확립되어 있고, 이들을 합쳐도 유전율의 일부만 설명합니다. 이들로 만든 다유전자 위험 점수는 집단을 층화할 수는 있으나 개인 예측 성능은 통상적 위험 요인에 비해 떨어집니다. 유전적으로 안정된 집단 안에서 발생률이 시대에 따라 상승했다는 사실이 환경과 생활습관의 지배적 기여를 보여 줍니다.
약물유전체. 아래 pgx 노트를 보십시오. 요약하면, CYP2C9의 기능감소 대립유전자는 여러 설포닐우레아의 청소율을 낮추지만 네덜란드 약물유전학 실무그룹(DPWG)은 용량 조절을 권고하지 않으며, 이는 CYP2C9*3에서 설포닐우레아 유발 저혈당이 유의하게 늘지 않았다는 메타분석에 근거합니다. 메트포르민 반응은 일부 연구에서 SLC22A1과 ATM의 변이와 연관되었으나 임상 적용 수준에 이르지 못했습니다. 현재 어떤 당뇨병 약도 일상 진료에서 유전형 기반 용량 권고를 갖고 있지 않습니다.
23andMe·AncestryDNA 내보내기 파일이나 원본 VCF가 제2형 당뇨병에 대해 무엇을 알려줄 수 있고 없는지는 아래의 잘 연구된 특정 위치들로 정해집니다. 진단이 아닙니다.
연구로 확인된 유전자–약물 연관성만 다룹니다. 처방이나 용량 안내, 의학적 조언이 아닙니다. 반드시 처방자의 지시를 따르십시오.
| 유전자 | 약물 | 연구가 보여주는 것 |
|---|---|---|
| CYP2C9 | 설포닐우레아(글리클라지드, 글리메피리드, 글리벤클라미드, 톨부타미드) | 실재하는 대사 효과지만 지침이 따르지 말라고 하는 경우입니다. CYP2C9의 기능감소 대립유전자는 글리클라지드와 글리메피리드 등 설포닐우레아의 청소율을 낮춰 혈중 농도가 더 높게 유지됩니다. 네덜란드 약물유전학 실무그룹(DPWG)은 이를 검토하고 용량 조절을 권고하지 않습니다. 환자 2,769명을 모은 메타분석에서 CYP2C9*3의 설포닐우레아 유발 저혈당이 유의하게 늘지 않았고, 농도가 높아지는 경우에도 그만큼 효과가 커져 위험을 상쇄하기 때문입니다. "혈중에서 측정된다"와 "처방을 바꾼다" 사이의 간극이야말로 약물유전체 과장이 가장 많이 생기는 자리이므로 알아 둘 값어치가 있습니다. (네덜란드 약물유전학 실무그룹(DPWG) CYP2C9-설포닐우레아 지침; CYP2C9*3과 설포닐우레아 유발 저혈당에 대한 환자 2,769명 메타분석) |
아닙니다. 각각은 확률을 조금 옮길 뿐이고 — 가장 큰 KCNQ1도 사본당 약 1.3~1.45배입니다 — 이런 변이가 수백 개 더 있습니다. 가진 사람 대부분은 이 병에 걸리지 않습니다. 유전자가 달라지지 않은 집단에서 제2형 당뇨병이 가파르게 늘었다는 사실이 위험의 대부분이 어디에 있는지를 말해 줍니다.
"조금"은 "전혀 없음"이 아니고, 싣지 않으면 이 변이들을 과장하는 다른 곳에서 읽으시게 되기 때문입니다. 쓸모 있는 것은 효과의 방향만이 아니라 크기를 아는 것입니다.
지금은 아닙니다. CYP2C9 변이는 설포닐우레아의 청소율을 실제로 낮추지만, 처방 지침은 여전히 용량을 바꾸지 말라고 합니다. 예상되던 위해가 데이터에서 나타나지 않았기 때문입니다. 어떤 당뇨병 약도 일상 진료에서 유전형 기반 용량을 갖고 있지 않습니다.
간접적이지만 실제로 상관이 있습니다. 식습관은 바꿀 수 있는 위험 요인 중 가장 큰 축에 들고, 무엇을 맛있다고 느끼는지는 일부 유전적입니다. 쓴맛 수용체 TAS2R38은 한 무리의 채소가 날카롭게 쓸지 거의 아무 맛도 나지 않을지를 가릅니다. 이것은 미각 유전형에서 진단으로 이어지는 선이 아니고 저희도 그 선을 긋지 않습니다. 다만 같은 유전체가 양쪽 끝을 함께 만들고 있다는 것은 사실입니다.
혈액검사로 합니다. 공복혈당, 당화혈색소(HbA1c), 또는 경구당부하검사 2시간 값이며 보통 다른 날 재확인합니다. 어떤 유전자 결과도 이를 대신하지 못하고, 위험 요인이 있다면 검사를 받는 것이 다음 단계입니다.