자궁내막암

자궁내막암은 자궁의 안쪽 벽인 자궁내막에서 시작하고, 고소득 국가에서 여성 생식기관 중 가장 흔한 암입니다. 대부분 폐경 후에 생기고, 가장 앞선 위험 요인은 프로게스테론이 상쇄하지 않는 에스트로겐에 오래 노출되는 것입니다. 비만, 특정 호르몬 치료, 다낭성 난소 증후군 같은 질환에서 옵니다.

가장 큰 연구, 그리고 드문 후속 작업

이 페이지 뒤의 유전 연구는 세 건의 전장유전체 연관 연구와 두 번의 후속 단계를 합쳐, 유럽계 자궁내막암 환자 7,737명과 대조군 37,144명을 보았습니다. 당시 이 암에 대한 가장 큰 유전 연구였습니다. 새 위험 자리 다섯 곳을 찾았고, 이 페이지는 그중 두 곳을 갖고 있습니다.

둘 중 더 강한 것, 13q22.1의 rs11841589는 자궁 발생에 관여한다고 이미 알려진 전사인자 유전자인 KLF5 근처에 있습니다. 연구자들은 통계적 연관에서 멈추지 않고 더 나아갔습니다. 이 자리 주변의 DNA가 활성 염색질 — 유전자를 조절하는 데 쓰일 때 DNA가 취하는 열리고 접근 가능한 상태 — 영역에 있고, KLF5 프로모터 영역과 물리적으로 상호작용한다는 것을 보였습니다. 프로모터는 그 유전자를 켜는 스위치입니다. 같은 자리에서 강하게 연관된 변이가 보호형 형태일 때는 실험실 검사에서 KLF5 유전자 발현을 억제했습니다. 전장유전체 발견이 갖기 드문 것입니다. 단순히 병과 상관된 위치가 아니라 그 위치가 무엇을 하고 어느 유전자에 닿는지에 대한 직접적인 증거입니다.

두 번째 변이인 14q32.33의 rs2498796은 AKT1에 있습니다. 여러 암에서 교란되는 세포 성장 신호전달 경로의 중심에 있는 유전자로, 같은 종류의 기능 후속 연구가 없어도 여기 나타난 것이 생물학적으로 놀랍지 않습니다.

더 큰 연구가 개수를 거의 두 배로 또 늘렸습니다

O'Mara 외 2018년 연구는 탐색 범위를 더 넓혔습니다: 환자 12,906명 대 대조군 108,979명으로, 위 연구의 환자 수보다 대략 두 배입니다. 새로운 자리 9곳을 찾아, 당시까지 알려진 자궁내막암 위험 자리 수를 두 배로 늘렸습니다. 아홉 곳 중 다섯 곳에서는 후속 분석이 원인일 가능성이 있는 유전자를 확인했고, 그 다섯 곳 중 두 곳에서는 위험 대립유전자가 암을 촉진하는 세포 신호전달을 평소 억제하는 유전자의 발현을 낮췄습니다 — "제동이 줄고 성장 신호가 늘어나는" 기전입니다. 이 연구에서 나온 이 페이지의 변이 다섯 개 — rs113998067(GNL2), rs1740828(SOX4), rs9668337(SSPN), rs10850382(LOC107984437), rs7981863(KLF5) — 는 그 특정 기전적 증거가 있는 두 곳이 아닙니다. rs7981863의 유전자는 따로 짚을 만합니다: KLF5는 위에서 이미 자세히 다룬 rs11841589와 같은 유전자입니다. 별개의 연구 두 개가 이제 각각 KLF5 근처에서 이 암에 대한 서로 다른 위험 변이를 찾은 것입니다.

시사적인 발견 두 가지, 그렇게 표시해 둡니다

Painter 외 2018년 연구는 다른 질문을 던졌습니다: "어떤 변이가 자궁내막암 위험을 높이는가"가 아니라, 자궁내막암과 별개의 질환인 자궁내막증이 애초에 유전적 위험 요인을 공유하는지를 물었습니다. 두 질환의 GWAS 데이터에 걸쳐 유전적 상관 분석을 한 결과, 크지는 않지만 실제로 존재하는 상관관계를 찾았고, 질환 간 메타분석은 두 질환 사이에 공유되는 자리 13곳을 시사적인 통계 기준에서 표시했습니다. 그 13곳 중 PTPRD 근처의 자리 하나만이 완전한 전장유전체 유의성을 통과했고, 이 페이지의 rs6782972(RARB)와 rs2218868(OR9Q1)는 나머지 열두 곳 중 두 개입니다 — 같은 분석에서 나온 실제 발견이지만, 이 페이지의 다른 모든 변이가 넘는 유의성 기준에는 못 미칩니다. 개별 자리 하나하나보다, 자궁내막증과 자궁내막암이 일부 생물학을 공유한다는 이 근본적인 유전적 상관관계 발견 자체가 여기서 더 흥미로운 결과이기 때문에 포함했습니다.