이 사이트에 헌팅턴병·루게릭병·낭포성 섬유증이 거의 없는 이유

유전학 사이트에는 가장 어려운 질문이 먼저 도착합니다. 헌팅턴병. 루게릭병. 듀센형 근이영양증. 낭포성 섬유증. 유전자가 무엇인지 이미 아는데도 아무것도 할 수 없는 병들 말입니다.

이 사이트에는 그중 어느 것도 거의 없습니다. 빠뜨린 것이 아닙니다. 제대로 설명할 값어치가 있는데, 그 이유가 공백 자체보다 흥미롭기 때문입니다.

먼저, 실제 숫자

오늘 여기 공개된 변이 660건 가운데

• 헌팅턴병 — 0건
• 루게릭병과 운동신경세포병 — 0건
• 파킨슨병 — 0건
• 듀센형 근이영양증 — 0건
• 척수성 근위축증, 취약X증후군, 테이-삭스병, 프리온병 — 0건
• 낭포성 섬유증 — 1건, 그것도 병을 일으키는 유전자가 아니라 병이 얼마나 심한지를 조절하는 변이입니다
• 알츠하이머병 — 2건

이런 목록이 그 병들을 볼 수 없는 이유

여기 있는 것은 전부 유전체 전장 연관 연구에서 왔습니다. 수십만 개의 흔한 한 글자 차이를 가져다, 어떤 상태를 가진 사람과 가지지 않은 사람 사이에서 비교하고, 우연으로 설명되지 않을 만큼 차이가 나는 것을 보고하는 연구입니다.

이 방법에는 놓치기 쉬운 전제가 하나 있습니다. 병을 일으키는 그것이 흔해야 하고, 한 글자여야 합니다. 위의 병들은 둘 다 아닙니다.

헌팅턴병은 DNA의 어떤 구간이 너무 여러 번 반복되어서 생깁니다. 루게릭병의 가장 흔한 유전적 원인도 다른 구간이 너무 여러 번 반복되는 것입니다. 듀센형은 대개 유전자의 한 덩어리가 아예 없어진 것입니다. 낭포성 섬유증은 하나하나는 드문 돌연변이들이, 한 유전자에서, 대개 두 복사본 모두 망가진 사람에게서 일으킵니다.

흔한 한 글자 차이를 훑는 방식은 그중 어느 것도 찾지 못합니다 — 잘못 수행해서가 아니라, 그 장비가 재는 것이 그것이 아니기 때문입니다. 저희 목록은 그 장비가 찾아낸 것의 목록입니다. 10년을 더 돌려도 헌팅턴병 변이는 한 건도 늘지 않습니다.

그래서 “왜 헌팅턴병이 없느냐”에 대한 정직한 답은 이것입니다. 이 목록은 그 병에 맞는 종류의 목록이 아니고, 아닌 척하는 것이 공백보다 나쁘기 때문입니다.

파킨슨병은 예외입니다 — 방법의 한계가 아니라 저희의 밀린 일입니다

파킨슨병은 위 목록에 있지만, 방금 편 논증에는 해당하지 않습니다. 흔한 변이로 생기는 병이고, 신경학에서 가장 규모가 큰 유전 연구 중 하나가 이미 나와 있습니다.

2019년의 한 메타분석은 한 글자 위치 7.8백만 개를, 환자 37,688명과 부모나 형제자매가 이 병을 앓은 18,618명, 그리고 대조군 1.4백만 명에서 살폈습니다. 90개의 독립적인 전장유전체 수준 유의 신호를 78개 영역에서 찾았고 — 이 90개를 합치면 파킨슨병의 유전 위험 중 16에서 36%를 설명합니다. 병이 얼마나 흔하다고 가정하는지에 따라 달라지는 수치입니다.

그 하나하나가 바로 이 목록이 담으려고 있는 종류의 발견입니다. 저희는 그중 하나도 갖고 있지 않은데, 이유는 화려하지 않습니다. 저희 수집기는 공개된 GWAS 카탈로그를 한 페이지씩 훑고 있고, 지금 23,841페이지 중 45페이지에 있습니다. 전체의 0.2%도 안 됩니다. 아직 파킨슨병까지 가지 못한 것입니다.

이것은 밀린 일이고, 밀린 일은 언젠가 채워집니다. 이것을 헌팅턴병 옆에 나란히 놓는다면 저희 수집의 공백을 방법의 한계라고 부르는 셈이 되는데, 그것이 바로 이 페이지가 지적하는 그 부주의함입니다. 그래서 따로 제목을 답니다.

여기서 내리면 안 되는 결론

지금까지를 “유전학이 이 병들에 해 줄 것이 별로 없다”로 읽기 쉽습니다. 사실은 정반대이고, 헌팅턴병이 그 증거입니다.

헌팅턴병: 무엇이 잘못됐는지 정확히 안 지 33년

1993년 한 컨소시엄이 유전자를 찾아냈습니다. 75개 가족을 보았고, 모든 가족에서 같은 것을 찾았습니다. 아무도 본 적 없던 유전자 안에서, CAG라는 서열이 너무 여러 번 반복되고 있었습니다.

사람 유전학에서 이보다 분명한 경우는 드뭅니다. 반복이 충분히 길면 병은 옵니다. 반복이 길수록 더 일찍 옵니다. 환경이 구해 주지 않고, 생활습관이 바꾸지 않으며, 이 병이 있는 부모는 자녀 각각에게 2분의 1의 확률로 물려줍니다.

그리고 33년이 지난 지금도, 그것을 멈추는 치료법은 없습니다.

사람들이 유전학이 대체 무엇을 위한 것이냐고 묻게 되는 지점이 여기입니다. 답은 다음과 같습니다.

누가 걸리는지는 물을 수 없었습니다. 그래서 언제 걸리는지를 물었습니다.

유전체 전장 연구에는 비교할 두 집단이 필요합니다. 병에 걸린 사람과 걸리지 않은 사람. 헌팅턴병에서는 그 비교가 불가능합니다. 반복이 충분히 긴 사람은 모두 걸립니다. 찾아낼 “저항하는 집단”이 없습니다.

그래서 학계는 질문을 바꿨습니다. 누가 헌팅턴병에 걸리는가는 반복서열이 이미 답했으니, 언제 시작하는가를 물었습니다. 반복 길이가 같은 사람들 사이에서도 그것이 몇 년씩 차이가 나는데, 아무도 이유를 몰랐기 때문입니다.

그 질문은 답할 수 있는 질문이었습니다.

수천 명의 환자 유전체를 훑은 결과, 15번 염색체에서 서로 독립적인 두 효과가 나왔습니다. 하나는 발병을 6.1년 늦추고 하나는 1.4년 앞당깁니다. 그리고 8번 염색체의 좌위가 1.6년 앞당깁니다.

6년은 완치가 아닙니다. 동시에 아무것도 아닌 것도 아닙니다. 44세에 진단받는 것과 50세에 진단받는 것의 차이이고, 그 6년을 가진 사람들은 누가 무엇을 해 주지 않았는데도 이미 물려받아 가지고 있습니다.

저자들이 한 문장으로 적어 둔 말은 옮겨 둘 값어치가 있습니다. 사람에게서 질병 진행의 수정은 자연적으로 일어나고 있다. 약이 하려는 일을 이미 하고 있는 변이가 어딘가에 있다는 뜻입니다. 그것을 찾으면, 아무도 한 푼 쓰기 전에 이미 사람에게서 검증된 표적을 손에 넣게 됩니다.

그런데 그 표적은 모두가 예상하던 것이 아니었습니다

30년 동안의 전제는 반복서열이 만들어 내는 것 때문에 문제가 된다는 것이었습니다. CAG가 길게 이어지면 단백질에 글루타민이 길게 이어지고, 그 긴 글루타민 구간이 손상을 일으킨다는 것이죠. 모든 치료 아이디어가 거기서 따라 나왔습니다.

발병 시기 연구는 전혀 다른 곳을 가리켰습니다. 지목된 유전자들은 — MLH1을 포함해 — DNA 복구 유전자였습니다. 단백질 처리도, 신경전달물질도 아니고, DNA를 관리하는 기계장치였습니다.

후속 연구가 그것을 직접 증명했습니다. 발병 시기를 정하는 것은 끊기지 않은 CAG 반복의 길이이지, 그것이 암호화하는 글루타민 구간의 길이가 아니었습니다. 이 둘을 갈라놓을 수 있는 것은, 반복서열 안에 때때로 CAA 중단이 들어 있기 때문입니다. 같은 글루타민을 지정하는 다른 세 글자입니다. 단백질은 같고 DNA는 다른데 — 발병 시기를 따라가는 쪽은 DNA였습니다.

가장 분명한 증거가 위 그림 맨 아래에 있습니다. 그 CAA 중단을 잃은 사람들은, 측정된 CAG 길이가 예측하는 것보다 평균 20.4년 일찍 발병합니다. 단백질은 그대로입니다. DNA가 덜 안정할 뿐입니다.

그것이 뜻하는 것, 한 문단으로

반복서열은 물려받은 채로 가만히 앉아 손상을 일으키는 고정된 것이 아닙니다. 그것은 자랍니다 — 세포 안에서, 평생에 걸쳐, 결국 잃게 되는 바로 그 신경세포들에서. 어떤 길이의 반복을 물려받은 사람이, 수십 년 뒤 뇌의 손상된 부위에서는 더 긴 반복을 가지고 있습니다. DNA 복구 유전자들이 조절 인자인 것은, 그것들이 그 속도를 정하기 때문입니다.

그러면 치료의 질문이 뒤집힙니다. 목표는 더 이상 손상된 단백질을 치우는 것만이 아닙니다. 반복이 자라는 것을 멈추는 것이고 — 단백질과 달리, 그 과정에는 알려져 있고 표적으로 삼을 수 있는 기계장치가 있습니다.

진보가 빠르다고 생각하는 사람에게는 불편할 만한 대목이 하나 있습니다. 1993년 논문 제목에는 이미 불안정한(unstable)이라는 단어가 들어 있었습니다. 그 논문은 이 반복서열을 취약X증후군과 근긴장성 이영양증에 견주었는데, 둘 다 이미 불안정한 것으로 알려져 있었습니다. 단서는 발견 논문의 첫 문장에 있었고, 그 불안정성이 서열에 대한 각주에서 병의 기전으로 옮겨 가는 데 26년이 걸렸습니다.

루게릭병도 짧게, 같은 이유로

루게릭병의 가장 흔한 유전적 원인도 반복서열입니다 — C9orf72라는 유전자 안의 여섯 글자, GGGGCC. 2011년에 발견되었고, 유전성 루게릭병 가족의 23.5%와 전두측두엽 치매 가족의 11.7%에서 나왔습니다. 이 두 병이 서로 관련이 있다는 것이 드러난 이유의 일부이기도 합니다.

이야기의 모양이 같습니다. 그 병에 대해 가장 중요한 단 하나의 유전적 사실이, 이 사이트를 만든 방법에는 보이지 않습니다.

그리고 낭포성 섬유증, 비관하지 않아도 되는 이유

낭포성 섬유증은 지금 살아 있는 사람들의 기억 안에서, 정확히 이 글이 다루는 종류의 병이었습니다. 1989년에 유전자가 밝혀졌고, 원인을 알았고, 결과를 치료하는 것 말고는 할 수 있는 것이 없었습니다.

지금은 아닙니다. 이제는 결함이 있는 단백질 자체에 가서 더 잘 작동하게 만드는 약이 있습니다 — 그리고 어떤 약이 당신에게 도움이 되는지는 어떤 돌연변이를 가졌는지에 달려 있습니다. 낭포성 섬유증 환자의 약 90%가 같은 돌연변이를 최소 한 개, Phe508del을 가지고 있고, 2019년에 그 집단을 대상으로 검증된 병용요법이 오늘 진단받은 아이의 전망이 20년 전의 전망과 다른 이유입니다.

유전형에 따른 치료가 도착했을 때의 모습이 이렇습니다. 위험 점수가 아니라, 어떤 글자를 가졌는지로 고르는 처방입니다.

검사에 대해, 분명히 말씀드립니다

가족 중에 헌팅턴병이 있어서 여기까지 읽으셨다면, 이 부분이 나머지 전부보다 중요합니다.

증상이 없는 사람에 대한 헌팅턴병 예측 검사는 유전상담 절차를 거쳐, 한 번이 아닌 여러 번의 만남에 걸쳐 이루어집니다. 그것은 형식적인 절차가 아닙니다. 결과는 되돌릴 수 없고, 묻지 않은 형제자매와 자녀에 대해서까지 무언가를 말해 주며, 현재로서는 치료법이 없는 정보입니다. 그 과정을 거친 뒤 검사를 받지 않기로 하는 사람도 있고, 그것은 절차의 실패가 아니라 정당한 결론입니다.

이 페이지의 어떤 내용도 그 과정을 우회하는 길이 아닙니다. 그 결정으로 가는 길은 임상유전 진료이고, 그분들이 이 일을 잘한다는 말씀도 드리고 싶습니다.

기술적인 사실 하나를 짚어 두겠습니다. 저희 독자에게는 이것이 질문을 실제로 닫아 주기 때문입니다. 소비자 유전자 데이터로는 이 질문에 답할 수 없습니다. 유전형 배열칩은 정해진 위치의 한 글자를 읽지, 어떤 서열이 몇 번 반복되는지를 재지 않습니다. 저희 데스크톱 리더가 여는 원본 데이터 파일도 마찬가지입니다. 누가 원본 데이터에서 무엇을 찾았다고 말하든, CAG 반복 횟수는 그 안에 들어 있지 않습니다. 그것은 따로, 의도적으로 받는 다른 검사입니다.

이 공백에 대해 저희가 할 일

심각한 병에 흔한 변이 몇 개를 갖다 붙여 다루는 척하지 않을 것이고, 질문을 답 없이 내버려 두지도 않을 것입니다.

정직하고 쓸모 있게 쓸 것이 있는 곳에서는 — 기전이든, 조절 인자든, 가족이 듣는 설명을 바꾸는 근거이든 — 쓰겠습니다. 그리고 그것은 위험도 조회가 아니라 이 페이지 같은 모양일 것입니다. 정직한 답이 “이것은 유전형으로 알 수 없다”인 곳에서는, 페이지가 그렇게 말할 것입니다.

이 사이트의 약속은 모든 것을 가지고 있다는 것이었던 적이 없습니다. 가지고 있는 것은 참이고, 비어 있는 곳에서는 왜 비어 있는지를 말한다는 것입니다.