전신 골밀도

전신 골밀도(TB-BMD)는 엉덩이나 발뒤꿈치 같은 한 부위가 아니라 전신 골격 전체를 DXA 스캔으로 측정한 골밀도입니다. 이 사이트에는 이미 다른 골밀도 페이지 세 개가 있으며, 각각 서로 다른 측정과 서로 다른 질문에서 출발했습니다 — 이 페이지는 골밀도의 유전학이 나이가 들면서 바뀌는지를 다룹니다.

생애주기 연구 하나, 유전자좌 80곳, 그리고 나이에 대한 구체적인 질문

Medina-Gomez 외 2018년 연구는 GWAS 30건을 합쳐 총 66,628명을 분석했으며, 어린 시절부터 노년까지 각각 15년씩을 다루는 다섯 개 연령대로 나누었습니다. TB-BMD 연관 유전자좌 80곳을 찾았고, 그중 36곳은 새로 발견된 것이었습니다. 이 자리들을 합치면 TB-BMD 변이의 약 10%를 설명하며 골절 위험과도 연관됩니다. 이 페이지에는 그중 38개가 실려 있습니다.

이 연구의 핵심 질문은 자리가 어디에 있느냐만이 아니라, 각 자리가 평생에 걸쳐 똑같이 작동하는지, 아니면 특정 나이에만 나타나는지였습니다. 거의 모든 자리의 답은 효과가 일찍 정해져서 그대로 유지된다는 것이었습니다. 검사한 자리 중 ESR1 근처와 RANKL 근처의 변이만이 나이에 따라 실제로 달라지는 유전 효과를 보였습니다.

RANKL — 이 페이지의 변이 하나가 그 두 예외 중 하나입니다

TNFSF11(RANKL 유전자) 근처의 rs78667121은 이 페이지의 유전자좌 38곳 중 하나이며, 전체 연구를 통틀어 나이에 따른 효과가 확인된 단 두 자리 중 하나입니다. RANKL은 단순한 GWAS 결과가 아닙니다. 골흡수 세포(파골세포)를 활성화하라는 RANKL의 신호를 직접 차단하는 승인된 골다공증 치료제 데노수맙(denosumab)의 직접적인 표적입니다.

이 유전자 두 개가 가리키는 경로

이 연구 자체의 농축 분석이 보고한 내용과는 별개로, 이 페이지의 38개 자리 중 특별히 짚어 둘 유전자가 두 개 더 있습니다. LRP5 근처의 rs11228240과 SOST 근처의 rs66838809입니다. LRP5는 뼈를 만드는 세포에 있는 WNT 신호 수용체로, 골생물학 전체에서 가장 잘 확립된 유전자 중 하나입니다. 드물게 나타나는 기능획득 돌연변이는 고골량 증후군을 일으키고, 기능상실 돌연변이는 그 반대로 뼈가 약해지는 골다공증-가유리체증 증후군을 일으킵니다. SOST는 그 WNT 신호를 평소에 억제하는 단백질인 스클레로스틴을 만듭니다. 승인된 골다공증 치료제인 로모소주맙(romosozumab)은 스클레로스틴을 차단해 그 억제를 풀어 뼈 형성을 늘립니다.

RANKL과 SOST는 함께 가장 최근에 승인된 두 계열의 골다공증 약물의 표적이며, 두 유전자 모두 바로 이 한 페이지에 유전자좌로 나타납니다.