인간의 수명과 장수

누구나 장수 유전자가 있기를 바랍니다. 지금까지 가장 큰 연구들이 찾아봤고, 대신 발견한 것은 제대로 이해할 가치가 있습니다 — 사람들이 바라던 것보다 쓸모 있고, 그 단어로 팔리는 것 대부분과 어긋나기 때문입니다.

부모 100만 명

2019년 연구는 표본 크기를 얻기 위해 영리한 방법을 썼습니다. 사람들이 얼마나 오래 사는지 물으려면 그들이 죽기를 기다려야 합니다. 그런데 부모가 얼마나 오래 살았는지는 오늘 설문지에 적어 넣을 수 있는 질문입니다. 유전형이 확인된 약 50만 명에게서 부모 수명 100만 건이 나옵니다.

결과는 이랬습니다. 강한 순서입니다.

1. APOE — 알츠하이머 변이가, 엄청난 격차로 1위였습니다(p = 3 x 10^-83).
2. CHRNA3/CHRNA5 — 니코틴 수용체 군집. 흡연 변이입니다.
3. LPA — 지단백(a), 심혈관 위험인자입니다.
4. ATXN2/BRAP — 혈압과 관상동맥질환입니다.
5. 9p21 — 존재하는 심장병 자리 가운데 가장 재현이 잘 되는 곳입니다.
6. FURIN/FES — 다시 혈압입니다.

어느 것도 과정으로서의 노화에 관한 것이 아닙니다. 하나하나가 더 일찍 죽는 구체적인 방식입니다. 치매, 흡연, 콜레스테롤, 혈압, 심장병.

그것이 실제로 뜻하는 것

수명 유전학은 대체로 질병 유전학입니다. 집단 수준에서 오래 산다는 것은 대체로 흔한 치명적 질환에 걸리지 않는 일이고, 사람이 얼마나 오래 사는지의 유전적 편차는 상당 부분 그 질환들에 대한 감수성의 유전적 편차입니다.

이것은 실망스러운 결과가 아니라 실제 발견입니다. 지렛대는 질병이라는 뜻이고, 그것은 의학이 100년째 당겨 온 바로 그 지렛대입니다.

흔한 직관 하나도 정리해 줍니다. 노화를 전반적으로 조절하는 다이얼이 있다면 모든 것을 한꺼번에 옮기는 변이가 나와야 합니다. 실제로 나온 것은 구체적인 위험 목록입니다.

모두가 이름을 대는 그 유전자는 결과에 없습니다

FOXO3는 세계에서 가장 많이 인용되는 장수 유전자입니다. 수백 편의 논문과 보충제 마케팅, 그리고 노화 유전학을 다루는 거의 모든 대중 기사에 등장합니다.

공개 GWAS Catalog에서 가장 잘 알려진 변이 rs2802292를 찾아보면, 유전체 수준으로 유의하다고 기록된 연관은 혈소판 분포폭 하나뿐입니다. 수명에 관한 것은 없습니다.

이것이 아무 일도 하지 않는다는 증명은 아닙니다 — 수명 100만 건 연구는 FOXO3를 이전에 보고되어 검증한 자리 가운데 하나로 언급하고, 유전자 수준 분석은 단일 변이 분석과 다른 검정입니다. 그러나 정직한 진술은 이렇습니다. 가장 유명한 장수 유전자가 장수를 다룬 가장 큰 연구의 연관 목록에 나타나지 않으며, 우리는 그것이 나타난 것처럼 공개하지 않겠습니다.

빈자리를 채우기보다 빈자리를 보여 드리는 쪽을 택합니다.

생물학이 가리키는 곳

개별 자리 너머로, 연구는 신호가 어느 조직과 어느 경로에 몰려 있는지도 살펴봤습니다. 두 가지가 두드러집니다.

뇌 조직 — 태아 뇌세포와 성인 배외측 전전두피질에서의 발현이 수명 연관 변이 사이에 몰려 있습니다. 일부는 APOE와 치매입니다. 일부는 아니고, 아직 충분히 설명되지 않았습니다.

지질 처리, 소포 수송, 시냅스 기능 — 나오는 경로들은 지방을 옮기고 세포 안에서 화물을 옮기는 일에 관한 것이며, 심혈관질환과 신경퇴행성질환에서 계속 등장하는 바로 그 기계 장치입니다.

더 이른 연구가 찾은, 아버지 쪽에만 있는 자리들

Pilling 외 2017년 연구는 위의 백만 명 규모 연구보다 2년 앞서, 영국 바이오뱅크 참가자 389,166명만으로 같은 질문의 더 작고 이른 버전을 진행했습니다. 어머니와 아버지 사이에 공유되는 자리들 외에, 이 연구는 각 부모의 사망 나이를 따로 살폈습니다. 어머니의 사망 나이는 그 자체의 자리 3곳을, 아버지의 사망 나이는 8곳을 찾아냈습니다 — 논문 자체가 시사하듯, 성별에 따라 장수로 가는 유전적 경로가 다를 수 있다는 단서입니다. 이 페이지에는 그 아버지 특이적 8곳 중 6곳이 있습니다: rs3131621(MICA), rs13262617(TOX), rs61905747(ZW10), rs74011415(SEMA6D), rs6108784(C20orf187), rs2273500(CHRNA4)입니다. 논문은 이 여덟 곳의 순위를 매기지 않으며, 이 페이지도 마찬가지입니다.

같은 2017년 연구는 아버지 특이적 구분을 넘어 추가 분석도 수행했습니다. 어머니와 아버지의 도달 연령을 합쳐 본 분석에서는 자리 10곳을 찾았고, 그중 여섯 곳은 위에 나온 것과 다릅니다: rs7844965(EPHX2), rs61978928(PROX2), rs9295128와 rs1510224(둘 다 SLC22A3 인근), rs143843429(MAP3K4 인근), rs4426183(MYL2 인근)입니다. 각 부모 가운데 가장 오래 산 상위 10%(어머니 90세 이상, 아버지 87세 이상)로 제한한 관련 분석은 rs139137459(USP2-AS1)를 추가로 찾았고, 어머니 또는 아버지의 사망 나이만 본 분석은 rs146254978(FPGT)를 추가했습니다. 같은 영국 바이오뱅크 자료를 이렇게 여러 방식으로 나눠 본 뒤 논문 자체가 내린 결론은 이렇습니다. 장수는 매우 다유전자적으로 보이며, 자리들은 세포노화, 염증, 지질대사, 심혈관질환을 가리킵니다 — 그리고 다시 한번, 성별에 따라 다른 장수 경로를 가리킵니다.

두 번째 독립 연구 — 그리고 다시 등장한 LPA

Joshi 외(2017년)는 부모 606,059명의 생존을 다룬 별도의 유전체 전장 메타분석을 수행해 진짜로 새로운 영역 두 곳을 보고했습니다: HLA-DQA1/DRB1의 rs34831921, 그리고 LPA의 rs55730499입니다. 두 번째는 짚고 넘어갈 만합니다 — LPA는 이미 위의 완전히 별개인 Timmers 외 2019년 연구에서 이 페이지의 세 번째로 강한 신호였습니다. 독립된 두 대규모 수명 연구가 같은 유전자 안의 서로 다른 위치에서 만난 것은 실제 수렴입니다 — 같은 발견을 두 번 센 것이 아니라, 어디를 봐야 하는지에 대해 두 연구가 동의한 것입니다. 같은 논문은 이 페이지가 이미 독자적으로 다루는 여러 자리도 공식적으로 검증했습니다: APOE, CHRNA3/5, CDKN2A/B, SH2B3 — 그리고 바로 아래에서 다룰 FOXO3입니다.

Joshi 외는 단일 자리를 넘어 수명이 유전적으로 무엇과 상관되는지도 살펴봤습니다. 금연, 더 긴 교육 기간, 새로운 경험에 대한 개방성, 더 높은 HDL 콜레스테롤이 수명과 가장 강하게 양의 상관을 보였고, 관상동맥질환 위험, 하루 흡연 개비 수, 폐암, 인슐린 저항성, 체지방이 가장 강하게 음의 상관을 보였습니다. 유전 도구를 이용해 이 연구는 체질량지수가 1 단위 늘 때마다 기대수명이 약 7개월 줄고, 교육 기간이 1년 늘 때마다 약 11개월 는다고 추정했습니다 — 교육의 효과는 주로 흡연을 통해 나타나고, 비만의 효과는 주로 관상동맥질환을 통해 나타납니다.

90세를 넘겨 생존하기

이 페이지의 임상 상세 항목은 이미 Timmers 외 2019년 연구가 "5q33.3/EBF1의 이전 발견을 검증했다"고 적고 있습니다 — 그 이전 발견이 바로 이를 처음 찾아낸 Deelen 외(2014년) 연구입니다. 장수한 사람(85세 이상) 7,729명을 더 젊은 대조군 16,121명과 비교한 뒤, 다시 장수한 사람 13,060명과 대조군 61,156명으로 재현한 이 연구는 5q33.3의 새 자리인 rs2149954(EBF1 인근)가 90세를 넘겨 생존하는 것과 연관됨을 찾았습니다(승산비 1.10). 이 연구는 또한 TOMM40/APOE/APOC1 영역이 단연 가장 큰 효과(승산비 0.72)를 가진다는 것도 확인했습니다 — 이 페이지의 모든 수명 연구를 지배하는 바로 그 APOE 이야기입니다. rs2149954 대립유전자는 독립적으로 중년기 낮은 혈압과 연관되어 있었는데, 이 연구는 그것을 고려하고도 생존에 대한 효과가 유지된다는 것을 발견해, 이를 수명과 연결하는 실제 기전은 여전히 풀리지 않은 채로 남겨 두었습니다.

수명 가운데 유전되는 몫은 얼마인가

사람들이 생각하는 것보다 적습니다. 쌍둥이와 가족 연구의 추정치는 역사적으로 25% 부근이었고, 대규모 가계도를 쓴 더 정밀한 연구는 그마저도 부풀려졌다고 주장합니다 — 서로 닮은 사람들끼리 결혼하기 때문이고, 그 닮음이 유전이 아닌데도 유전으로 계산되기 때문입니다.

그래서 정직한 표현은 이렇습니다. 얼마나 오래 사는지는 대부분 유전체에 적혀 있지 않습니다. 적혀 있는 부분은 주로 어떤 병에 걸리기 쉬운가에 관한 것입니다. 그리고 둘 다 아닌 부분에 실제 차이의 거의 전부가 있습니다 — 흡연, 혈압, 체중, 소득, 의료, 그리고 운입니다.

이 페이지가 아닌 것

예측 도구가 아닙니다. 유전형에서 수명을 읽어 낼 수 있는 사람은 없고, 여기 실린 효과 크기는 50만 가구에 걸친 평균의 이동입니다.

장바구니 목록이 아닙니다. 사람의 수명을 늘린다고 입증된 보충제는 시장에 없으며, 이 자리들 가운데 어느 것도 무언가를 복용할 이유가 되지 않습니다.

그리고 걱정할 이유도 아닙니다. 이 페이지에서 무언가를 행동으로 옮기고 싶으시다면, 이 페이지가 가리키는 것들에 대해 하십시오 — 의사가 유전체를 보지 않고도 말해 줄 바로 그것들입니다.