22개 자리가 재현되었고 그 전부가 MHC 안에 있었습니다. 흥미로운 지점은 그들끼리 강한 연관 불평형에 있지 않았다는 것입니다. 하나의 신호가 아니라 여러 개가 한 영역에 쌓여 있습니다.
그레이브스병은 갑상선기능항진증의 가장 흔한 원인입니다. 면역계가 갑상선호르몬을 만들라는 뇌하수체의 지시에 반응하는 수용체를 겨냥한 항체를 만드는데, 그 항체는 지시와 달리 멈추지 않습니다. 분비샘이 계속 돌아갑니다. 체중 감소, 빠른 심박, 더위를 못 견딤, 떨림, 그리고 일부에서는 이 병의 가장 알아보기 쉬운 특징인 눈의 변화가 나타납니다.
일본의 2단계 연구가 그레이브스병 환자 1,119명을 대조군 2,718명과 비교하고, 상위 신호들을 독립된 환자 432명과 대조군 1,157명에서 다시 보았습니다.
1단계에서 34개 자리가 유의했습니다. 22개가 재현되었습니다. 그리고 22개 전부가 한 곳에 있었습니다. 6번 염색체 6p21의 주조직적합복합체입니다.
MHC에 결과가 몰리는 것은 흘려 넘기기 쉽습니다. 이 영역은 거대하고 유전자가 빽빽하며, 하나의 진짜 신호가 이웃 수십 개를 끌고 오는 긴 연관 불평형으로 유명하기 때문입니다.
저자들은 확인했습니다. 22개 SNP 사이에 강한 장거리 연관 불평형은 없었습니다. 서로의 메아리가 아닙니다.
단계적 회귀분석은 그중 일곱 개를 독립적인 위험 좌위의 표지로 골라냈고, 이 페이지의 셋이 거기에 들어 있습니다. rs3893464, rs4313034, rs4248154입니다. 그리고 일곱 개 대부분은 일본인에서 이미 그레이브스병과 연관된 것으로 알려진 HLA 대립유전자의 표지 SNP들과 강한 연관 불평형에 있지 않았습니다.
그러니 이 병에 대한 MHC의 기여는 "HLA-DPB1*05:01과 약간의 잡음"이 아닙니다. 한 동네에 있는 서로 별개의 여러 가지입니다.
그것이 MHC가 하는 일이기 때문입니다. 이 영역의 유전자들은 단백질 조각을 면역계에 제시해 무엇이 남인지 판단하게 하려고 존재합니다. 어떤 병의 가장 강한 유전 신호가 거기 있다면, 그것은 이 병이 무엇인지에 대한 진술입니다. 면역계가 자기 몸의 조직에 대해 내리는 판단이라는 것이죠.
같은 모양이 셀리악병, 1형 당뇨병, 건선 페이지에도 나타납니다.
개별적으로는 아무것도 알려 주지 않습니다. 그레이브스병은 갑상선 기능 검사와 항체 자체로 진단합니다. TSH 수용체 항체는 측정 가능하고 특이적이며 어떤 유전형보다 훨씬 많은 것을 말해 줍니다. 그림이 불분명하면 영상을 더합니다.
치료는 항갑상선제, 방사성요오드, 수술이고 임상 상황에 따라 고릅니다. 그 어느 것에도 유전형을 쓰는 지침은 없습니다.
또한 이 결과는 전부 일본인 집단에서 나왔고, HLA 대립유전자 빈도는 유전체의 거의 어느 부분보다 집단 간 차이가 큽니다. 모든 소견이 HLA 영역에 있는 페이지에서는 두 번 말할 값어치가 있습니다.
출처. Nakabayashi 등(J Hum Genet 2011)은 그레이브스병 일본인 환자 1,119명과 비혈연 대조군 2,718명으로 2단계 유전체 전장 연관 연구를 수행하고, 독립된 환자 432명과 대조군 1,157명으로 반복 검증했습니다. GWAS 단계에서 34개 SNP가 유의하게 연관되었고 22개가 반복 검증에서 유지되었으며, 22개 모두 6p21의 MHC 안에 있었습니다. 22개 SNP 사이에 강한 장거리 연관 불평형은 관찰되지 않았고, 이는 MHC 안의 여러 좌위가 독립적으로 관여함을 시사합니다. 다변량 단계적 로지스틱 회귀는 rs3893464, rs4313034, rs3132613, rs4248154, rs2273017, rs9394159, rs4713693을 독립적 위험 좌위의 표지로 선택했습니다. 이 일곱 SNP와 일본인에서 그레이브스병과 연관된 HLA 대립유전자(HLA-DPB1*05:01, HLA-A*02:06)의 표지 SNP 사이의 연관 불평형 분석에서, 대부분은 그것들과 강한 연관에 있지 않았습니다.
여기 실린 위치. 단계적 분석이 찾아낸 일곱 개 독립 표지 가운데 셋인 rs3893464, rs4313034, rs4248154입니다.
집단. 두 단계 모두 일본인이었습니다. HLA 대립유전자 빈도와 반수체형 구조는 집단마다 상당히 다르므로 효과 크기도 표지–대립유전자 관계도 그대로 옮겨 간다고 가정해서는 안 됩니다.
임상적 경계. 없습니다. 진단은 억제된 TSH와 상승한 유리 갑상선호르몬, 그리고 특징적으로 TSH 수용체 항체에 근거하며 필요하면 영상이나 섭취율 검사로 보완합니다. 항갑상선제, 방사성요오드, 갑상선절제술 사이의 선택은 임상적입니다. 진단이나 치료 방향에 쓰이는 유전형은 없습니다.
23andMe·AncestryDNA 내보내기 파일이나 원본 VCF가 그레이브스병에 대해 무엇을 알려줄 수 있고 없는지는 아래의 잘 연구된 특정 위치들로 정해집니다. 진단이 아닙니다.
바로 그 점이 걱정거리였고, 저자들이 시험했습니다. 22개 SNP 사이에 강한 장거리 연관 불평형은 없었고, 단계적 회귀가 그중 일곱을 독립적 위험 좌위로 골랐습니다. 여기서 MHC의 기여는 하나의 신호에 딸린 것들이 아니라 한 동네에 있는 서로 별개의 여러 신호입니다.
없고, 이미 있는 검사보다 나쁜 검사가 될 것입니다. TSH 수용체 항체는 측정 가능하고 이 병에 특이적이며 지금 무슨 일이 일어나고 있는지를 직접 반영합니다. 유전형은 집단에서의 감수성을 기술하고, 항체는 당신의 면역계가 지금 무엇을 하고 있는지를 기술합니다.
기껏해야 조심스럽게입니다. 여기 모든 소견이 HLA 영역에 있고, HLA 대립유전자 빈도와 반수체형 구조는 유전체의 거의 어느 부분보다 집단 간 차이가 큽니다. 생물학 — 이것이 MHC 중심의 자가면역질환이라는 것 — 은 옮겨 갑니다. 구체적인 표지와 효과 크기는 옮겨 간다고 가정해서는 안 됩니다.