폐경이 언제 오는지는 크게 유전되며, 두 대륙에 걸친 세 건의 연구가 계속 같은 종류의 유전자 — DNA 복구 — 에 다다릅니다. 여성의 최대 10%에게 영향을 미치는 조기 폐경은, 별개의 원인이 아니라 정상적인 시기 변이와 같은 유전 구조를 공유하는 것으로 드러났습니다.
실선은 이 사이트가 검토해 연결한 관계입니다. 점선은 양쪽이 같은 논문에 함께 등장했다는 뜻입니다. 알아 둘 만하지만 한쪽이 다른 쪽을 설명한다는 주장은 아닙니다.
자연 폐경 연령은 여성마다 상당히 다르며, 인간 유전학에서 연구된 흔한 형질 가운데 유전 가능성이 특히 높은 축에 듭니다. 유럽과 일본 코호트를 아우르고 정상 폐경과 임상적으로 이른 폐경 모두를 다룬 세 건의 연구가, 흩어진 유전자 목록이 아니라 앞뒤가 맞는 실제 생물학적 이야기로 수렴합니다.
Stolk 외 2012년 연구는 유럽계 여성 38,968명에서 전장유전체 연관 연구 22건을 메타분석하고 최대 14,435명에서 재현해, 이미 알려진 네 곳을 넘어 새로운 자리 13곳을 찾았습니다. 이 자리들의 후보 유전자는 두 가지 생물학적 주제로 뚜렷하게 모입니다. DNA 복구(rs1635501가 있는 EXO1, rs10183486이 있는 TLK1 등)와 면역 기능(rs12461110이 있는 NLRP11)입니다. 경로 분석은 특히 엑소뉴클레아제 활성, NF-κB 신호전달, 미토콘드리아 기능장애를 가리켰습니다. 이 페이지의 변이 중 일곱 개가 여기서 나왔습니다.
Horikoshi 외 2018년 연구는 일본계 여성 최대 67,029명을 연구했습니다 — 이전 폐경 유전학 연구는 대부분 유럽인만 대상으로 했는데, 이 연구가 그 실제 공백을 메웠습니다. 생식 노화 전체에 대해 26곳의 자리를 찾았고, 시상하부-뇌하수체-생식샘 축을 관장하는 주요 생식 호르몬 유전자인 GNRH1을 폐경 시기 후보로 부각시켰습니다 — 난소가 홀로 수동적으로 노화하는 것이 아니라 뇌 자신의 생식 호르몬 신호전달이 직접적인 역할을 한다는 근거입니다. DNA 복제를 허가하는 세포 기구의 일부인 MCM8 유전자 하나는 이 일본 연구와 위의 2012년 유럽 연구 양쪽에서 독립적으로 나타났습니다. 같은 유전자가, 다른 조상 계통에서, 같은 발견으로 나타난 것입니다. 이 페이지의 변이 중 일곱 개가 여기서 나왔습니다.
DNA 복구라는 주제는 두 논문이 우연히 비슷한 유전자 이름을 댄 것이 아닙니다. 여기에는 생물학과 직접 연결되는 그럴듯한 기전이 있습니다. 난자는 출생 전에 단 한 번 만들어지며, 쓰이거나 소실될 때까지 수십 년 동안 정확한 DNA 복구 능력을 유지한 채 살아남아야 합니다. 그렇게 긴 시간에 걸쳐 그 복구 기구가 얼마나 잘 작동하는지를 바꾸는 유전 변이는, 난소 예비력이 얼마나 오래 지속되는지의 변이로 나타나기에 정확히 맞아떨어지는 종류의 것입니다.
Day 외 2015년 연구는 DNA 복구 연관성을 한 걸음 더 밀고 나갔습니다 — 약 70,000명의 여성을 대상으로 흔한 변이와 드문 단백질코딩 변이를 함께 살펴본 이중 연구입니다. 흔한 변이를 가진 자리 44곳(추가로 드물지만 큰 효과를 가진 미스센스 대립유전자를 지닌 자리 2곳 더)을 찾았고, 사춘기 시작에 관여하는 유전자 근처에서 농축을 보였습니다 — 생식 수명의 시작과 끝을 잇는 첫 분자적 연결고리입니다. 가장 눈에 띄는 점은, 어떤 복합형질과도 연관된 적 없던 BRCA1의 첫 흔한 코딩 변이를 찾았다는 것입니다. 멘델 무작위화 기법을 써서, 같은 연구는 폐경이 늦을수록 유방암 위험이 인과적으로 높아진다는 증거를 찾았습니다 — 지연 1년당 대략 6% — DNA 복구 기전 자체보다는 성호르몬 노출 기간이 길어지기 때문일 가능성이 큽니다. 이 페이지의 rs5762534는 CHEK2에 있습니다 — 그 자체로 잘 알려진 DNA 손상 반응·유방암 감수성 유전자로, BRCA1과 같은 생물학적 계열에 속합니다. 이 페이지의 변이 스무 개가 이 연구에서 나왔습니다.
Perry 외 2013년 연구는 관련되어 있지만 다른 질문을 던졌습니다. 40세 이전에 나타나며 여성의 최대 10%에게 영향을 미치고 불임의 주요 원인인 조기 폐경은, 정상적인 시기 변이와 유전적으로 별개일까요, 아니면 같은 구조가 더 멀리 밀려간 것일까요? 10건의 연구에 걸쳐 조기 폐경 환자 3,493명과 대조군 13,598명을 메타분석한 결과, 이 연구 자체에서 새로운 자리는 나오지 않았지만, 정상 폐경 연령에 이미 알려진 변이 17개가 조기 폐경 및 원발 난소부전과도 연관되어 있음을 확인했습니다. 이 페이지의 변이 중 하나인 PRRC2A의 rs1046089가 이 연구에서 나왔습니다. 같은 유전 구조가 정상 범위의 변이와 그 임상적으로 유의한 이른 극단 모두의 배후에 있는 것이지, 별개의 두 원인이 아닙니다.
폐경, 특히 조기 폐경은 임상적으로 진단합니다 — 월경력으로, 이르거나 불확실할 때는 호르몬 검사로 — 유전형으로 진단하지 않습니다. 조기 폐경과 원발 난소부전은 산부인과나 내분비내과 전문의가 관리하며, 치료 결정(호르몬 치료, 필요시 가임력 상담)은 임상적 근거로 내려집니다. 이 페이지의 15개 변이 중 어느 것도 그것을 바꾸지 않습니다.
여기서 진짜로 쓸모 있는 발상은 기전에 관한 것입니다. 실재하고 재현된 신호가 DNA 복구 능력을 난소 예비력이 왜 그 시점에 바닥나는지에 대한 그럴듯한 이유로 가리키며, 같은 변이가 정상 시기와 그 이른 극단을 모두 예측한다는 발견은 우연히 한 페이지를 공유하게 된 두 개의 무관한 발견이 아니라 앞뒤가 맞고 생물학적으로 만족스러운 결과입니다. 그렇다고 이것이 어느 개인 여성을 위한 예측 검사로 이어지지는 않습니다 — 이는 수천 명을 본 연구에서 나온 인구 집단 수준의 연관이지, 한 사람 자신의 폐경 시기를 알려주는 방법이 아닙니다.
23andMe·AncestryDNA 내보내기 파일이나 원본 VCF가 폐경 연령에 대해 무엇을 알려줄 수 있고 없는지는 아래의 잘 연구된 특정 위치들로 정해집니다. 진단이 아닙니다. 이 페이지에 연결된 위치는 35개이며, 본문에서 다루는 것부터 보여 드립니다.
이 페이지의 변이를 밝혀낸 연구들은 서로 다른 조상 계통의 참가자를 모집했습니다 — 한 인구 집단에서 확인된 결과가 다른 집단에도 그대로 적용되지는 않습니다. 연결된 연구 35건 중 조상 계통이 확인된 35건을 기준으로 합니다.
데이터베이스 · 지침 · 참고자료
개인 수준에서 쓸모 있게는 아닙니다. 이는 수만 명의 여성을 본 연구에서 나온 인구 집단 수준의 연관이지, 한 사람 자신의 시기를 예측하는 방법이 아닙니다. 폐경은 월경력과 필요시 호르몬 검사로 임상적으로 진단합니다.
그럴듯한 기전이 이를 직접 연결합니다. 난자는 출생 전에 단 한 번 만들어지며 쓰이거나 소실될 때까지 수십 년 동안 정확하게 복구된 DNA를 유지해야 합니다. 그 복구 기구가 얼마나 잘 작동하는지를 바꾸는 유전 변이는 난소 예비력이 얼마나 오래 지속되는지의 변이로 나타날 것으로 정확히 예상되는 것입니다.
아닙니다 — Perry 외 2013년 연구는 정상 폐경 연령에 이미 알려진 같은 변이가 조기 폐경과 원발 난소부전도 예측한다는 것을 발견했습니다. 별개의 원인이 아니라 같은 유전 구조가 이른 극단에서 나타난 것입니다.
이전의 폐경 유전학 연구는 대부분 유럽인만 대상으로 했습니다. Horikoshi 외 2018년 연구는 그 공백의 일부를 메웠고 그렇게 함으로써 실제 가치를 찾았습니다 — 앞선 유럽 연구에서 찾은 MCM8 유전자를 독립적으로 재현했고, 이 연구 분야에서 이전에는 두드러지지 않았던 GNRH1도 새롭게 부각시켰습니다.