흡연 행동과 니코틴 의존

어떤 사람이 담배를 피우는지는 대체로 언제 어디서 자랐는지, 주변에 누가 있었는지, 값이 얼마였는지의 문제입니다. 유전은 거기에 거의 닿지 않습니다. 유전이 분명하게 닿는 것은 시작한 다음입니다. 하루 몇 개비에서 자리를 잡는지, 습관이 얼마나 세게 붙잡는지, 끊기가 얼마나 어려운지입니다.

이 분야에서 가장 강한 신호

15번 염색체의 니코틴 수용체 유전자 무리(CHRNA5/CHRNA3)에 있는 rs1051730은 행동유전학에서 가장 탄탄하게 재현된 발견에 듭니다. 위험 대립유전자 하나마다 하루 약 한 개비가 더 늘어나는 것과 연관되며, p값은 3 x 10^-73입니다. 작은 숫자에 엄청난 확실성이 붙어 있는 셈이고, 하루 한 개비가 수십 년 이어지면 결코 작지 않습니다.

이 유전자들이 만드는 수용체가 바로 니코틴이 결합하는 그 수용체입니다. 그래서 이 사이트의 다른 연관성과 달리 여기서는 기전이 수수께끼가 아닙니다. 변이가 그 약이 작용하는 수용체 자체를 바꿉니다.

나머지 둘은 더 작고 다른 영역을 다룹니다.

• BDNF의 rs6265 — Val66Met 변이로, 피우는 양보다 시작과 연관됩니다(가장 큰 분석에서 p = 2 x 10^-87, 효과 크기는 매우 작습니다). BDNF는 뇌가 습관을 만들고 유지하는 데 관여하므로, 흡연 시작 신호가 놓일 만한 자리입니다.
• DBH 인근의 rs3025343 — 금연과 연관됩니다. 피우던 사람이 끊는 데 성공하는지입니다(p = 4 x 10^-12). DBH는 도파민을 노르아드레날린으로 바꾸는 효소를 암호화합니다.

훨씬 큰 정밀 지도화 연구가 마흔두 개를 더합니다

2019년의 한 엑솜칩 연구는 같은 질문에 다른 방식으로 접근했습니다. 새로운 유전자좌를 찾는 데 그치지 않고, 16개 연구에서 나온 희귀 코딩 변이 약 250,000개를 UK Biobank의 대입 데이터와 결합했습니다 — 검사한 다섯 가지 흡연·음주 관련 지표 중 무엇이냐에 따라 표본 크기는 152,348명에서 433,216명까지였습니다 — 그리고 정밀 지도화 기법을 써서 각 연관 영역을 원인일 가능성이 가장 높은 변이 쪽으로 좁혔고, 다섯 지표를 합쳐 찾은 171곳의 유전자좌 중 24곳에서는 두 염기쌍 단위의 해상도까지 도달했습니다. 그중 마흔두 곳은 모두 흡연 시작에 대한 것으로, 이 페이지의 변이들입니다.

이 중 CADM2는 두 번 나타나며(rs1549979와 rs73138150), RASGRF2(rs13357015)와 함께 이 논문 하나만이 아니라 여러 대규모 컨소시엄 연구에서 두루 가장 꾸준히 재현되는 흡연 시작 유전자에 듭니다. 둘 다 니코틴 대사가 아니라 보상 경로 신호전달에 관여하는 유전자로, 위에서 설명한 수용체·대사 유전자와는 다른 종류입니다. 약물을 처리하는 유전자가 아니라 행동을 시작하는 형질이라는 점과도 맞아떨어집니다.

각각은 작지만 마흔두 개나 되는 유전자좌는, 이 페이지가 서두에서 말한 것 — 누가 담배를 피우기 시작하는지에 대해 유전학이 할 말이 별로 없다는 것 — 과 모순되지 않습니다. 오히려 그 "별로 없다"는 말을 낱낱이 풀어놓으면 이런 모습이라는 뜻입니다. 실재하고 재현되지만 하나하나는 아주 작은 신호가 많다는 것, 그리고 실제로 담배를 시작하느냐는 여전히 어디서 자랐는지, 주변에 누가 있었는지, 값이 얼마였는지가 압도적으로 좌우한다는 것입니다.

별도의 훨씬 더 큰 연구가 같은 지점을 한층 더 뚜렷하게 보여줍니다. Liu 외 2019년 연구 — GSCAN 컨소시엄 — 은 최대 1,200,000명의 데이터를 결합해 담배와 알코올 사용에 함께 연관된 566개 변이를 406개 자리에 걸쳐 찾았고, 그중 150곳은 두 물질 사이에 겹치는 연관을 보였습니다. 이 연구에서 흡연에 대한 유전적 위험은 다른 여러 건강 상태와 양의 상관을 보였고, 알코올 사용에 대한 유전적 위험은 같은 건강 상태들과 음의 상관을 보였습니다 — 논문이 완전히 설명하지는 않는 대조적인 결과입니다. 이 페이지의 흡연 시작 변이 열 개가 더 이 연구에서 나왔으며, 각각은 위의 엑솜칩 발견과 마찬가지로 개별적으로 작습니다: 더 큰 규모에서 나온 더 많은 증거이지, 다른 결론이 아닙니다.

실제로 쓸모 있는 부분

이 사이트의 유전자-약물 발견은 대개 "그런데 지침은 그것에 따라 행동하지 말라고 한다"로 끝납니다. 이건 다릅니다. 그리고 그 근거는 변이가 아니라, 변이가 일부 설명하는 측정값에서 옵니다.

니코틴은 CYP2A6 효소가 처리하는데, 사람마다 처리 속도가 크게 다릅니다. 그 속도는 혈액에서 니코틴 대사비로 직접 측정할 수 있습니다. 참가자를 그 비율로 먼저 나눈 뒤에 바레니클린·니코틴 패치·위약에 배정한 무작위 이중맹검 시험에서 결과가 두 집단에서 같지 않았습니다. 빠른 대사자는 패치보다 바레니클린에서 금연 성공률이 높았고, 느린 대사자는 둘 사이에 뚜렷한 차이가 없었습니다(Lerman 등, Lancet Respiratory Medicine 2015).

과장하기 쉬우니 정확히 읽어야 합니다. 바레니클린이 더 낫다는 말이 아닙니다. 느린 대사자에게는 아니었습니다. 두 치료가 서로 바꿔 써도 되는 것이 아니고, 어느 쪽이 나은지가 측정 가능한 무언가에 달려 있다는 말입니다. 처방에 어떤 의미인지, 그리고 어떤 의미가 아닌지는 금연 치료제 페이지에 정리했습니다.

이것이 말하지 않는 것

누군가 담배를 피울 운명이라거나 금연에 실패할 운명이라는 말이 아닙니다. 금연 성공률은 유전형과 아무 상관 없는 것들 — 값, 금연 구역, 주변의 지원, 그리고 반복된 시도 — 에 크게 반응합니다. 금연에 성공한 사람 대부분이 여러 번 시도한 끝에 성공했고, 이 양상은 연구된 모든 유전형에서 동일합니다.

그리고 여기 있는 어떤 것도 유전 정보를 알아보느라 금연을 미룰 이유가 되지 않습니다. 이 페이지에서 가장 쓸모 있는 사실은 두 1차 치료제 모두 효과가 있다는 것입니다. 유전 정보는 어느 쪽을 먼저 잡을지를 다듬어 줄 뿐입니다.