관상동맥질환

관상동맥질환은 심장에 피를 보내는 혈관이 좁아지는 것이고, 심근경색은 그중 하나가 막힐 때 일어나는 일입니다. 하나가 아니라 두 사건이고, 유전학이 그 둘을 구분해 낼 수 있었습니다. 드문 일이라 그것만으로도 이 페이지가 있을 이유가 됩니다.

세 질문, 세 답

2011년 한 연구가 영리한 일을 했습니다. 심장질환이 있는 사람과 나머지 전부를 비교하는 대신, 관상동맥조영술로 두 질문을 따로 물었습니다. 누가 애초에 관상동맥 죽상경화를 갖게 되는가(있는 12,393명 대 없는 7,383명)? 그리고 이미 그것을 가진 사람 중에 누가 심근경색까지 가는가(5,783명 대 3,644명)?

답이 달랐습니다. ADAMTS7 근처의 rs1994016은 첫 번째 질문에서 나왔습니다. 동맥벽 자체의 병입니다. ADAMTS7은 혈관 평활근세포 주변의 기질에 작용하는 효소를 암호화하는데, 그 조직이 바로 플라크가 자라면서 두꺼워지는 곳입니다.

나머지 둘은 심근경색 연구에서 왔습니다. rs12526453(PHACTR1)과 CXCL12 근처의 rs1746048은 둘 다 조기 발병 심근경색(MI)의 전장유전체 연구에서 확인되었습니다. 환자 2,967명과 대조군 3,075명, 그리고 최대 19,492명에서의 재현이었고, 아홉 개 좌위가 유의성에 도달했으며 이 둘이 그중에 있었습니다.

같은 조기 발병 연구에서 온 네 번째 위치

2q33의 WDR12에 있는 rs6725887은 위에서 말한 그 스캔에서 나왔습니다 — 그 연구가 처음으로 찾은 세 좌위 가운데 셋째로, 6p24의 PHACTR1과 21q22 영역이 나머지 둘입니다. 나머지 여섯 개는 이전 연구를 확인해 주었고, 9p21과 LDLR, PCSK9, SORT1 영역이 그중에 있습니다.

LDLR은 따로 한 문장을 쓸 값어치가 있습니다. 같은 유전자가 두 번 나오기 때문입니다. 이 유전자의 드물고 심한 돌연변이는 가족성 고콜레스테롤혈증을 일으킵니다 — 태어날 때부터 LDL 콜레스테롤이 아주 높고, 중년이나 그 이전에 심근경색이 옵니다. 그 근처의 흔한 변이는, rs1122608이 표지하는 것인데, 모든 사람의 LDL을 조금씩 밀어 올립니다. 같은 유전자, 완전히 다른 두 규모의 효과이고, LDL을 낮추는 약은 어느 쪽이든 상관없이 작동합니다.

왜 연구를 일찍 심근경색을 겪은 사람으로 좁혔을까요? 45세에게는 수십 년치의 축적된 노출이 아직 일을 다 할 시간을 갖지 못했고, 그래서 물려받은 몫이 설명에서 차지하는 비율이 더 크기 때문입니다. 표현형을 좁히면 사례를 잃고 신호를 얻습니다. 여기서는 아무도 보지 못했던 좌위 셋을 얻었습니다.

그 연구에서 아무것도 찾지 못한 부분

같은 논문이 복제수 변이 — 글자 하나가 바뀌는 것이 아니라 DNA 구간이 통째로 늘거나 지워진 것 — 가 심근경색 위험을 설명하는지 검사했습니다. 흔한 것 554개와 드문 것 8,065개를 보았습니다.

아무것도 재현되지 않았습니다. 환자에서 더 많이 쌓여 있지도 않았습니다. 유전체 전체로도, 유전자 안에서도, 어느 개별 좌위에서도 아니었습니다.

그것은 진짜 결과이고, 아홉 개의 적중만큼 자리를 내줄 값어치가 있습니다. 당시 구조 변이는 모두가 논쟁하던 "사라진 유전율"의 유력한 후보였고, 이것은 그것을 뒷받침하지 못한 검정력 있는 검사 가운데 하나였습니다. 찾은 것만 보고하는 분야는 아무것도 재고 있지 않은 것입니다.

WDR12는 무엇을 하나

이해된 것이 많지 않습니다. 리보솜 생합성에 관여하는데 동맥과 뚜렷한 연결이 없고, 이 좌위는 15년 동안 기전을 내주지 않았습니다 — 재현되는 연관과 설명은 서로 다른 성취이고 두 번째가 훨씬 어렵다는 것을 다시 알려 줍니다.

효과는 얼마나 큰가

작습니다. 그리고 이 분야가 그렇게 분명히 말합니다. 당대 최대 규모의 메타분석은 환자 22,233명과 대조군 64,762명을 합치고 상위 신호를 56,682명에서 다시 확인했습니다. 새 좌위 13개를 찾았고, 각각 사본당 위험을 6%에서 17% 올렸습니다.

그 논문에서 기억해 둘 것이 둘 있습니다. 열세 개 중 셋만 전통적 위험 요인 — 콜레스테롤, 혈압, 당뇨 — 과 연관되었습니다. 나머지 대부분은 진료실의 표준 측정이 보지 못하는 무언가를 통해 작용한다는 뜻입니다. 그리고 대부분이 그때까지 이 병과 연결된 적 없는 영역에 있었습니다.

Million Veteran Program 에서 나온 위치

rs9980618은 21번 염색체의 MRPS6 과 KCNE2 에 있습니다. 2024년 Science 에 실린 연구(Verma 외)에서 나왔으며, 이 연구는 Million Veteran Program 참가자 635,969명의 형질 2068개에 대해 전장유전체 연관 분석을 수행해 위험 자리 13,672곳을 찾았고, 그중 1608곳은 비유럽계 사람들을 포함한 뒤에야 유의해졌습니다. 이 사이트에서 이 위치는 그 연구의 설문 문항 가운데 하나 — 관상동맥성 심장병 약을 복용하는지 — 아래 분류되어 있으며, 그 연구는 같은 위치를 관상동맥성 심장병 자체, 협심증, 심근경색에 대해서도 기록합니다. 약 복용 문항은 진단을 대신하는 것입니다: 사람들은 그 병이 있기 때문에 그 약을 먹습니다.

실제로 심근경색을 예측하는 것

잴 수 있는 것들입니다. 혈압, 콜레스테롤, 흡연, 당뇨, 체중, 활동량, 나이, 그리고 가족력. 가족력은 유전자를 하나도 읽지 않고 유전을 담아냅니다. 진료실이 쓰는 위험 계산기는 이것들로 만들어졌고, 흔한 변이를 거기에 더해도 개선은 잘해야 미미했습니다.

이 페이지의 어떤 것도 스타틴 결정이나 혈압 목표를, 또는 이 가슴 통증을 오늘 봐야 하는지를 바꾸지 않습니다. 새로 생긴 심한 가슴 통증, 숨참이나 식은땀이 동반된 통증은 응급입니다. 그 판단에 유전형은 아무 관계가 없습니다.