"다인자성"을 설명할 때 늘 꺼내는 형질이고, 정작 숫자는 빠져 있습니다. 12,111개 위치이고 어느 하나도 혼자서는 아무 뜻이 없습니다. 한 집단에서 만든 유전 점수가 다른 집단에서 왜 잘 맞지 않는지도 이 형질이 가장 분명하게 보여 줍니다.
키는 "다인자성"을 설명할 때 누구나 꺼내는 형질이고, 그럴 자격이 있습니다. 유전의 몫이 크고, 재기 쉽고, 엄청나게 많은 위치가 각각 1밀리미터 남짓씩 기여합니다. 다만 대부분의 설명에서 정작 그 숫자가 빠집니다.
지금까지 가장 큰 키 연구는 여러 조상 집단의 540만 명을 살펴 키와 연관된 12,111개의 독립적인 위치를 찾았습니다. 이들을 합치면 흔한 변이가 설명할 수 있는 유전율이 사실상 전부 채워집니다. 고르게 흩어져 있지도 않습니다. 평균 9만 염기쯤 되는 7,209개 구간에 뭉쳐 있고, 그 구간을 다 합치면 유전체의 약 21%입니다.
유전자 검사 결과지를 떠올리며 다시 읽어 보십시오. 키 변이 하나가 적혀 있다면 그건 전체 그림의 1만 2천분의 1입니다. 이 사이트가 가진 것은 그중 두 개고요. 자료의 결함이 아니라 이 형질이 원래 그렇게 생겼습니다. 위치 몇 개로 키를 예측해 준다는 상품이 있다면, 그건 애초에 모양이 틀린 물건입니다.
둘 다 한국인 집단 기반 코호트를 대상으로 한 전장유전체 연구에서 왔습니다. 8,842명을 살폈고, 유망한 신호는 별도의 한국인 표본 7,861명에서 다시 검증했습니다. 이 설계가 중요합니다. 다른 표본에서 재현을 통과한 신호는 그러지 못한 신호와 아예 다른 급입니다.
같은 연구가 기억해 둘 만한 것을 하나 더 보고했습니다. 키와 체질량지수에 대해서는, 찾아낸 변이 대부분이 이미 유럽계 표본에서 보고된 것과 겹쳤다는 점입니다. 위치 자체는 집단을 넘어 상당 부분 옮겨 간다는, 실제로 조금 뜻밖의 결과입니다.
여기가 가장 자주 오독되는 대목입니다. 12,111개 위치는 유럽계 집단 — 대부분 그 집단에서 발견되었습니다 — 에서 키 변이의 약 40%를 설명합니다. 다른 조상 집단에서는 약 10~20%에 그칩니다.
이 격차는 집단마다 키 유전자가 다르다는 뜻이 아닙니다. 같은 연구가 효과 크기, 연관 영역, 우선순위 유전자가 조상 집단에 걸쳐 비슷하다는 것도 함께 보였습니다. 다른 것은 포장 방식입니다. 어떤 이웃 위치들이 함께 따라다니는지, 각 버전이 얼마나 흔한지가 다릅니다. 한 집단에서 그 포장에 맞춰 만든 점수는 다른 집단에서 살짝 어긋난 지도를 읽고 있는 셈입니다.
이건 모든 다인자 위험 점수에 붙는 가장 중요한 단서이고, 이 사이트의 다른 형질에도 전부 해당합니다. 예측 성능은 생물학만이 아니라 연구가 어느 집단에서 이루어졌는가의 속성입니다.
흔한 변이가 전부는 아닙니다. 447,461명을 시퀀싱하고 225,515명에서 재현한 연구는 개별 효과가 훨씬 큰 드문 변이들을 찾아냈습니다. FGF18의 비번역 부위에 있는 한 집합은 키 차이가 최대 6 cm까지 연관되는데, 흔한 변이 하나가 하는 일의 대략 열 배입니다.
그리고 깔끔한 결과가 하나 있습니다. 그런 드문 연관성의 97%가 이미 흔한 변이 연구가 짚어 둔 영역 근처에 있었습니다. 빈도 스펙트럼의 양 끝에서 출발한 두 접근이 같은 생물학으로 수렴한 것입니다.
지난 100년 동안 여러 집단의 평균 키는 유전자 풀이 바뀔 수 있는 속도보다 훨씬 빠르게 커졌습니다. 그 답은 DNA가 아니라 영양, 감염 부담, 어린 시절의 건강입니다. 한 세대 안에서도 잘 먹고 건강하게 자라는 것이 이 형질의 환경 몫이고, 그 몫은 작지 않습니다.
이 중 어떤 것도 검사가 아니며, 성장 문제를 찾아내는 방법도 아닙니다. 아이의 성장이 자기 곡선에서 벗어났다면 그건 의사에게 가야 할 질문입니다. 성장 속도, 사춘기 시기, 영양 상태, 호르몬 수치를 봅니다. 유전형이 답해 주는 것은 그중 아무것도 없습니다.
구조. 키는 고도로 다인자적인 양적 형질의 전형입니다. 흔한 SNP가 표현형 분산의 40~50%를 설명하는 것으로 추정되며, 540만 명을 대상으로 한 2022년 GWAS 메타분석은 그 흔한 변이 유전율을 사실상 전부 담아내는 12,111개의 독립적 유의 SNP를 분해해 냈습니다. 이 SNP들은 평균 약 90 kb 길이의 7,209개 비중첩 구간에 분포하며 유전체의 약 21%를 덮습니다. 밀도는 균일하지 않고, 밀집한 영역은 생물학적으로 관련 있는 유전자가 풍부합니다.
이식 가능성. 표본 외 추정에서 12,111개 SNP는 유럽계 집단의 표현형 분산 40%를 설명했고(HapMap 3 전체 SNP를 쓰면 45%), 다른 조상 집단에서는 약 10~20%(14~24%)에 그쳤습니다. 효과 크기, 연관 영역, 우선순위 유전자는 조상 집단 간에 유사했으므로, 이 손실은 서로 다른 생물학이 아니라 연관불평형 구조와 연관 영역 내 대립유전자 빈도 차이에 기인하는 것으로 해석됩니다. 어떤 형질의 어떤 다인자 점수도 이 한계를 그대로 물려받습니다.
여기 실린 두 항목. rs6918981(HMGA1)과 rs13273123(PLAG1)은 한국인 집단 기반 코호트를 대상으로 한 Nature Genetics 2009년 전장유전체 연구에서 왔습니다. 여덟 가지 양적 형질에 대해 8,842개 표본으로 발견하고, 유망한 신호는 별도의 한국인 표본 7,861개에서 재현했습니다. 특히 키와 BMI에서는 검출된 변이 대부분이 이전에 유럽계 표본에서 보고된 것과 겹쳤습니다. 키 변이의 대립유전자당 효과 추정치는 수 밀리미터 수준이며 개인에게 임상적으로 해석할 수 있는 값이 아닙니다.
드문 변이의 기여. UK Biobank 참가자 447,461명의 전장유전체 시퀀싱과 All of Us 참가자 225,515명에서의 재현은 키·BMI·허리엉덩이비에 걸쳐 90개의 드문 및 저빈도 단일 변이 연관성과, 135개의 코딩 집합 및 51개의 비코딩 집합 연관성을 찾았습니다. FGF18의 5' 비번역부위 집합은 키에 최대 6 cm에 이르는 효과를 보입니다. 드문 변이 연관성의 97%는 이미 흔한 변이 GWAS가 찾아낸 좌위 근처에 놓이며, 초희귀 변이가 설명하는 유전율은 흔한 변이에 비해 작은 몫입니다.
임상적 경계. 이 페이지의 어떤 내용도 단일유전자성 저신장이나 과성장 증후군, 골격 이형성증, 성장호르몬 결핍, 성장 부전의 내분비적·영양학적 원인과는 무관합니다. 그런 상태는 성장 속도, 골연령, 사춘기 단계, 표적 검사로 진단합니다. 흔한 키 변이는 그 평가에서 아무 역할도 하지 않습니다.
23andMe·AncestryDNA 내보내기 파일이나 원본 VCF가 키에 대해 무엇을 알려줄 수 있고 없는지는 아래의 잘 연구된 특정 위치들로 정해집니다. 진단이 아닙니다.
쓸모 있을 만큼은 아닙니다. 가장 좋은 점수도 12,111개 위치를 쓰고, 그 점수가 만들어진 집단에서 변이의 약 40%를, 다른 집단에서는 약 10~20%를 설명합니다. 위치 몇 개를 읽는 검사는 그보다 훨씬 적게 설명합니다. 부모 키의 평균과 성장 곡선이 더 잘 맞히고, 돈도 들지 않습니다.
그것만으로는 사실상 아무것도 말해 주지 않습니다. 실재하고 재현된 연관성이며, 각각 집단 평균을 수 밀리미터 움직입니다. 둘을 합쳐도 12,111개 중 두 개입니다.
점수가 대부분 유럽계 표본에서 만들어졌기 때문입니다. 같은 영역과 비슷한 효과 크기가 여러 조상 집단에서 나타나지만, 어떤 이웃 위치가 함께 따라다니는지와 각 버전이 얼마나 흔한지가 다릅니다. 그래서 점수가 살짝 어긋난 지도를 읽습니다. 생물학의 차이가 아니라 연구의 한계입니다.
환경의 몫이 크고, 그 환경이 바뀌었기 때문입니다. 영양과 소아기 질병, 전반적인 건강이 100년 사이에 크게 달라졌고 유전자 풀은 그러지 않았습니다. 한 집단 안에서 유전율이 높다는 것과 세대 간 차이가 환경 때문이라는 것은 모순이 아닙니다. 서로 다른 질문입니다.